《Molecular Psychiatry》：Subtyping psychotic disorders using a data-driven approach reveals divergent cortical and cellular signatures
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精神病性障碍中的结构性脑异常已被充分复制，但存在异质性，这给揭示精神病的病理生理学、病因学和治疗带来了障碍。为了解析神经结构异质性并评估是否存在解剖学衍生的亚型，研究人员将一种数据驱动方法——相似性网络融合（SNF）应用于一个广泛的精神病性障碍患者队列的结构神
精神病性障碍中的结构性脑异常已被充分复制，但存在异质性，这给揭示精神病的病理生理学、病因学和治疗带来了障碍。为了解析神经结构异质性并评估是否存在解剖学衍生的亚型，研究人员将一种数据驱动方法——相似性网络融合（SNF）应用于一个广泛的精神病性障碍患者队列的结构神经影像数据（精神分裂症谱系障碍（SSD）n=280；伴有精神病性特征的双相障碍（BD）n=101）。SNF识别出精神病性障碍中的两种跨诊断亚型（亚型1：n=158 SSD，n=75 BD；亚型2：n=122 SSD，n=26 BD），它们表现出异常的皮层表面积和皮层下体积的差异模式。与对照组（n=243）相比，亚型1在额叶和顶叶区域表现出适度的表面积增大以及更大的背侧纹状体体积，而亚型2在额叶和颞叶区域以及皮层下结构（包括海马、杏仁核、丘脑和腹侧纹状体）表现出显著更小的表面积。在比较亚型的临床特征时，亚型2表现出更严重的阴性症状、更严重的神经心理损伤以及更低的病前智力功能估计值。整合来自艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas）基因表达推论的细胞类型数据发现，区域间胶质细胞和表达小清蛋白（parvalbumin）的中间神经元丰度与亚型1的表面积扩大相关，而与亚型2的皮层变薄相关。与对照组相比，最大的偏差出现在亚型2的表面积中，该表面积在空间上与第5层谷氨酸能神经元（对皮层-纹状体连接至关重要）的丰度耦合。这些结果表明精神病性障碍亚型存在早期分叉的神经发育轨迹，证据是表面积、细胞指纹和皮层下体积的相反模式。
### 研究背景与问题
精神病性障碍（psychotic disorders）包括精神分裂症谱系障碍（schizophrenia spectrum disorders, SSD）和伴有精神病性特征的双相障碍（bipolar disorder with psychotic features, BD），影响约1.5%–3.5%的人群。神经影像学研究已充分证实其存在结构性脑异常，如额叶和颞叶皮层变薄、海马和丘脑体积缩小等，但这些异常异质性显著：效应量较小（0.20–0.40标准差），患者间变异度高，且仅有约30%的患者在特定脑区表现出异常。这种异质性阻碍了病理生理、病因及治疗机制的阐明。传统研究常基于诊断（SSD vs. BD）或病程阶段（早期 vs. 慢性）来分解异质性，但仅能解释少量变异。近年来，数据驱动方法（如相似性网络融合SNF）被用于基于高维神经影像数据识别亚型，但现有研究存在局限：未纳入BD患者，多仅关注皮层体积或厚度，而忽略了表面积和厚度的不同遗传与发育轨迹。此外，缺乏跨诊断、跨病程的亚型研究，且未整合细胞类型数据以桥接生物学系统层级。
### 研究目的与设计
本研究旨在通过数据驱动方法识别精神病性障碍中跨诊断、跨病程的神经结构亚型，并整合临床表型与细胞类型数据，揭示潜在的不同病理通路。研究人员从范德比尔特大学医学中心（VUMC）的神经影像数据库（包含756名参与者）中筛选出381名精神病患者（SSD n=280，BD n=101，涵盖早期和慢性阶段）及243名健康对照。所有参与者接受了T1加权结构MRI扫描，使用FreeSurfer（v7.2.0）提取皮层厚度（CT）、表面积（SA）和皮层下体积（SV）等150个脑形态特征。通过SNF整合三种数据类型的相似性网络，并采用谱聚类识别亚型。利用置换典型相关分析（PermCCA）评估亚型神经结构异常模式与艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas, AHBA）中24种细胞类型丰度的大规模空间关联。
### 主要技术方法
1. **相似性网络融合（SNF）**：分别构建CT、SA、SV的样本相似性网络，通过非线性迭代融合为全局网络，基于欧氏距离与K近邻（K=30, alpha=0.6）参数，经1000次80%样本重采样验证稳定性，调整兰德指数（Adjusted Rand Index）为0.85。
2. **细胞类型丰度分析**：利用Zhang et al.提供的24种神经元与非神经元细胞类型密度图（基于单核RNA测序数据），通过PermCCA分析细胞类型组合与亚型神经结构异常图（Cohen's d效应量）的空间相关性，采用Baum方法控制皮层空间自相关，FDR校正多重比较。
3. **样本队列来源**：所有数据来自VUMC精神病学与行为科学系的三个神经影像研究（CT00762866; R01MH070560; R01MH102266）。
### 研究结果
#### 1. 脑结构在精神病性障碍中的代表性
与健康对照相比，整个精神病队列表现出广泛皮层变薄、表面积减小及皮层下体积缩小，效应量在0.20–0.40之间，与ENIGMA精神分裂症荟萃分析高度相关（r=0.80, p<2.2×10
-16），表明样本具有代表性。
#### 2. 神经解剖学亚型的组成与稳定性
SNF和谱聚类识别出两种亚型（亚型1: n=233，亚型2: n=148），平均轮廓宽度0.93，聚类结构强烈。重采样稳定性测试显示，92%的配对在每次迭代中归属于同一亚型，调整兰德指数0.85，表明亚型高度稳定。
#### 3. 脑特征对亚型定义的相对贡献
基于归一化互信息（NMI）评分，SA和SV的贡献显著高于CT。前10个模型特征包括海马、杏仁核、丘脑的SV，以及内侧眶额皮层、下颞叶、楔前叶的SA。CT特征未进入前35名。亚型间效应量显示SA差异最大（d=0.52–1.36），SV次之（d=0.43–1.01），CT最小（d=0.02–0.69）。
#### 4. 亚型神经结构谱
- **亚型1**：与健康对照相比，表现出皮层表面积适度增大（d=0.16–0.52），尤其在额叶和顶叶；基底节（尾状核、壳核、苍白球）体积增大；皮层厚度仅在额叶前部一个区域显著降低。
- **亚型2**：表现为广泛皮层表面积减小（d=-0.33至-1.00），尤其额叶和颞叶；皮层下体积（海马、杏仁核、丘脑、腹侧纹状体）显著缩小；皮层厚度广泛降低（d=-0.23至-0.69），范围更广、程度更重。
#### 5. 亚型临床特征
亚型2相比亚型1，表现出更严重的阴性症状（PANSS阴性症状评分更高，b=2.3, p=0.001）、更严重的神经心理损伤（SCIP综合评分更低，b=-0.26, p=0.002）和更低的病前智力功能（WTAR评分更低，b=-4.91, p<0.001）。亚型中SSD和BD的构成比存在差异（亚型1中BD占32%，亚型2中占18%），但病程阶段分布无差异。
#### 6. 亚型细胞类型多变量谱
- **皮层厚度**：亚型1中，变薄区域与PAX6表达抑制性中间神经元丰度高、L4 IT兴奋性神经元丰度低相关（r=0.79, pFDR=0.002）。亚型2中，变薄区域与PVALB表达抑制性中间神经元和血管软脑膜细胞（VLMC）丰度高，而少突胶质细胞（Oligo）、SNCG抑制性中间神经元、星形胶质细胞（Astro）和SST抑制性中间神经元丰度低相关（r=0.87, pFDR=0.002）。
- **皮层表面积**：亚型1中，表面积扩大区域与PVALB丰度高，而L6 IT Car3兴奋性神经元、Astro和Oligo丰度低相关（r=0.69, pFDR=0.04）。亚型2中，表面积缩小区域与L5/6 NP和L5 IT兴奋性神经元丰度高相关（r=0.72, pFDR=0.04）。
### 讨论与结论
本研究通过SNF在跨诊断（SSD和BD）及跨病程（早期和慢性）的精神病队列中识别出两种神经结构亚型，其核心差异在于皮层表面积和皮层下体积，而非皮层厚度。亚型1表现为表面积扩大和基底节增大，与既往研究中的非缺陷型精神分裂症及BD部分重叠；亚型2表现为显著表面积缩小和皮层下体积减小，对应更严重的临床表型。表面积和厚度的分离模式支持早期发育轨迹的差异：表面积在胎儿期至出生后2年内快速扩张，而厚度在青春期至成年期经历修剪。亚型1可能源于早期过度生长，亚型2则源于生长不足，这与22q11.2缺失综合征等遗传因素相关。细胞类型分析进一步揭示，胶质细胞（Astro, Oligo）和PVALB中间神经元在两种亚型中呈现相反的空间关联，提示其参与不同的病理机制。亚型2中最大的表面积异常与第5层谷氨酸能神经元（L5 IT, L5/6 NP）丰度耦合，该神经元对皮层-纹状体环路至关重要，可能解释认知功能障碍。研究结论指出，这些结果支持精神病性障碍亚型存在早期分叉的神经发育轨迹，证据为表面积、细胞指纹和皮层下体积的相反模式。该论文发表于《Molecular Psychiatry》。
