综述：类固醇依赖性中枢神经系统髓鞘再生的调控：从性腺激素到趋化因子信号

《Neurobiology of Disease》：Steroid-dependent regulation of central nervous system remyelination: From gonadal hormones to chemokine signaling

　　

成人中枢神经系统（central nervous system, CNS）的高效髓鞘再生仍然有限且未被充分了解。最近的实验研究表明，性腺类固醇激素（gonadal steroid hormones）是髓鞘修复的关键调节因子，并且星形胶质细胞中雄激素受体（androgen receptor, AR）与CXCR4趋化因子受体（chemokine receptor）信号之间的合作控制着少突胶质细胞介导的髓鞘再生。这一机制的证据来自轴突脱髓鞘后少突胶质细胞依赖性髓鞘再生的小鼠模型，该再生过程涉及少突胶质前体细胞（oligodendrocyte progenitor cells, OPCs）的募集和分化。在睾丸功能缺失的情况下，少突胶质细胞介导的髓鞘再生完全失败，但生理水平的睾酮（testosterone）治疗可完全恢复。睾酮的髓鞘再生作用依赖于星形胶质细胞中AR的表达，其中AR与CXCR4合作。这种合作可能反映了AR信号与CXCL12-CXCR4趋化因子轴之间的进化趋同，该轴与有颌脊椎动物髓鞘形成的出现相关。在缺乏星形胶质细胞AR或CXCR4信号的情况下，轴突反而由施万细胞（Schwann cells）进行髓鞘再生。对多发性硬化（multiple sclerosis, MS）患者脊髓切片进行的免疫染色支持AR-CXCR4信号在髓鞘修复中的相关性。同样，卵巢功能丧失会消除雌性小鼠中少突胶质细胞介导的髓鞘再生。睾酮以CXCR4依赖的方式恢复髓鞘再生，而雌二醇（estradiol），主要的卵巢激素，则通过不依赖CXCR4的机制起作用。总之，这些发现将性腺类固醇激素确定为少突胶质细胞介导的髓鞘再生的关键调节因子，并为研究激素依赖性策略以增强多发性硬化中的髓鞘修复提供了机制框架。

1. Introduction
在脊椎动物中枢神经系统（CNS）中，髓鞘由少突胶质细胞形成，其绝缘轴突并实现快速跳跃式传导。少突胶质细胞还提供代谢支持以满足轴突的高能量需求。发育过程中，少突胶质细胞来源于少突胶质前体细胞（OPCs），OPCs与神经元、星形胶质细胞和内皮细胞有直接相互作用。髓鞘形成是一个持续过程，在人类中延续至青春期后至成年早期，并在小鼠中持续进行。成年脑和脊髓中广泛分布的OPCs通过增殖和分化为髓鞘形成少突胶质细胞，贡献于髓鞘的再生能力，但在脱髓鞘疾病晚期和衰老过程中，这种再生能力不足。因此，刺激OPC募集和成熟成为多发性硬化（MS）等脱髓鞘疾病的治疗策略。OPCs在髓鞘修复中的作用已在啮齿动物实验性脱髓鞘模型中证实，例如通过溶血磷脂酰胆碱（LPC）诱导的局灶性脱髓鞘后，病灶在约3-4周内由成熟少突胶质细胞重新填充并完成髓鞘再生。此外，存活成熟少突胶质细胞也可能参与髓鞘再生，其相对贡献取决于病灶类型、位置、物种差异和年龄。随着年龄增长，OPC增殖和分化能力显著下降，导致髓鞘修复能力降低，影响髓鞘可塑性，而髓鞘可塑性在神经元和认知功能中起重要作用。髓鞘形成受到神经细胞类固醇激素环境的强烈影响，类固醇激素来源包括性腺、肾上腺、妊娠期胎盘以及神经系统内局部合成的神经类固醇。尽管已有研究讨论性腺类固醇和神经类固醇的促髓鞘作用，但尚未专门探讨雄激素受体（AR）信号与CXCL12-CXCR4趋化因子通路之间的合作，也未整合近期证据表明高效少突胶质细胞介导的髓鞘再生依赖于两性的性腺功能。本综述聚焦于类固醇和趋化因子信号通路合作调控髓鞘再生的概念，并讨论AR-CXCR4信号及性别特异性激素调控髓鞘再生的机制发现如何为未来的转化研究和髓鞘再生疗法提供信息。

1.1. Steroid hormones and myelin repair: from early observations to cellular mechanisms
神经类固醇发现后，孕酮被证明可促进少突胶质细胞和施万细胞的髓鞘形成，表明类固醇激素直接调控髓鞘形成。后续研究显示孕酮通过神经细胞表达的细胞内孕酮受体（PR）刺激器官型小脑切片培养中的髓鞘形成和毒素诱导脱髓鞘后的髓鞘再生。几乎同时，雌激素在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中表现出抗炎和神经保护作用，遗传学研究证实星形胶质细胞中的雌激素受体α（ERα）和少突胶质细胞中的雌激素受体β（ERβ）在限制CNS炎症、保护髓鞘和轴突以及促进髓鞘再生中起重要作用。在EAE模型中，睾酮首次被证明可减少神经功能障碍、保护髓鞘和轴突完整性并调节炎症反应，这为早期临床试点研究提供了依据。毒素诱导的脱髓鞘模型（如LPC诱导的局灶性脱髓鞘和铜螯合剂cuprizone诱导的广泛脱髓鞘）具有高度可重复性，是研究少突胶质细胞募集、分化和髓鞘修复机制的重要工具。首次直接证据表明睾酮促进髓鞘修复来自毒素诱导模型，在cuprizone慢性脱髓鞘模型和LPC诱导的脊髓脱髓鞘模型中，睾酮刺激少突胶质细胞形成新髓鞘，且CNS中AR的条件性敲除消除睾酮依赖性髓鞘再生，表明AR是髓鞘修复的关键介质。神经细胞中类固醇激素受体的鉴定推动了机制研究，已确定多条细胞内通路，如PI3K/Akt、MAPK/ERK和炎症信号级联，其中一些也参与髓鞘形成和修复。特别引人注目的证据支持AR信号与微胶质细胞中的Sonic Hedgehog通路以及星形胶质细胞中的CXCL12-CXCR4趋化因子通路在髓鞘再生中的合作。临床观察也支持性腺类固醇激素对髓鞘再生的重要性，年龄是疾病进展和髓鞘修复能力下降的主要决定因素，而衰老伴随循环性腺类固醇激素水平下降，可能导致再生能力丧失。疾病表现出明显的性别差异，女性复发缓解型MS发病率约为男性的三倍，但男性更早达到残疾里程碑，提示性别特异性类固醇激素信号在疾病易感性、神经炎症反应和髓鞘修复能力中起重要作用。

1.2. The role of testosterone and the androgen receptor in oligodendrocyte remyelination
使用毒素诱导脱髓鞘模型的详细研究首次提供了睾酮如何促进少突胶质细胞再生和髓鞘修复的机制见解。在cuprizone慢性脱髓鞘模型中，睾酮刺激少突胶质细胞再生和新髓鞘形成，提供雄激素独立于抗炎作用促进髓鞘再生的直接证据。去势雄性小鼠在停用cuprizone后未能显示自发髓鞘再生，而生理剂量睾酮治疗诱导增殖OPCs出现、少突胶质细胞补充和脱髓鞘胼胝体轴突的髓鞘再生。睾酮的髓鞘再生作用由AR介导，因为条件性神经AR敲除或携带突变非功能性AR的小鼠不发生髓鞘修复。使用LPC诱导的脊髓腹侧白质束局灶性脱髓鞘进一步证实了性腺功能和AR信号在自发髓鞘修复中的关键作用。在性腺完整雄性中，LPC病灶自发由少突胶质细胞重新填充，约四周内完成髓鞘再生；而在去势雄性中，少突胶质细胞介导的髓鞘再生完全失败，生理睾酮替代完全恢复髓鞘修复，表明内源性睾丸睾酮是自发少突胶质细胞介导髓鞘再生的必要条件。CNS中AR广泛表达，主要存在于神经元和胶质细胞中。星形胶质细胞是目前髓鞘再生过程中雄激素信号的最佳特征胶质靶点，在恒河猴脑中AR表达尤其在星形胶质细胞中显著。AR表达是动态且严格调控的，例如在兴奋毒性、创伤性和脱髓鞘损伤后，微胶质细胞中AR表达上调。此外，AR表达是自身调节的：睾酮结合增加AR表达并保护其免受蛋白酶体降解。少突胶质细胞介导的髓鞘再生与病灶环境中星形胶质细胞密切相关，睾酮治疗增加LPC病灶中星形胶质细胞的AR免疫反应性。星形胶质细胞AR是睾酮依赖性髓鞘修复所必需的，因为选择性敲除星形胶质细胞中的AR会消除LPC诱导脱髓鞘后的少突胶质细胞介导髓鞘再生，从而将星形胶质细胞确定为髓鞘再生过程中雄激素信号的关键细胞靶点。

1.3. In the absence of astrocytes and testosterone, axons are remyelinated by Schwann cells
少突胶质细胞介导的髓鞘再生伴随表达AR的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）免疫反应性星形胶质细胞在LPC病灶中的重新出现，表明星形胶质细胞在睾酮的髓鞘再生效应中起重要作用。急性星形胶质细胞对脱髓鞘的反应通过表达支持OPC成熟的生长因子促进髓鞘修复，这种早期反应性不同于抑制CNS再生过程的瘢痕形成。在缺乏通过AR的睾酮信号时，脱髓鞘病灶未能被星形胶质细胞和髓鞘形成少突胶质细胞重新填充，导致少突胶质细胞介导的髓鞘再生完全失败，但轴突并非持续脱髓鞘，而是由施万细胞进行髓鞘再生。施万细胞通常形成周围神经系统（PNS）的髓鞘，其髓鞘在结构和蛋白质组成上不同于CNS髓鞘，显著表达周围髓鞘蛋白22（PMP22）和髓鞘蛋白零（MPZ，也称P0）。每个髓鞘形成施万细胞与单个轴突关联并形成一个髓鞘节段，而少突胶质细胞可髓鞘化多个轴突。当脱髓鞘病灶靠近神经根时，施万细胞可从PNS侵入CNS，此外CNS驻留OPCs也可生成施万细胞。在LPC诱导的脊髓腹侧束脱髓鞘后，去势雄性小鼠的睾酮治疗阻止了来自腹侧脊髓根的MPZ免疫反应性施万细胞侵入病灶，这很可能依赖于睾酮依赖性星形胶质细胞的存在，因为星形胶质细胞已知会排斥施万细胞进入CNS。在缺乏睾酮治疗时，星形胶质细胞聚集在病灶边界而非重新填充脱髓鞘区域。这些观察表明星形胶质细胞在决定髓鞘修复的细胞结局中起核心作用，促进少突胶质细胞介导的髓鞘再生，同时限制施万细胞侵入脱髓鞘CNS病灶，这提出了睾酮和AR信号下游的分子机制问题。

1.4. The role of the CXCL12/CXCR4 signaling pathway in remyelination
星形胶质细胞调控少突胶质细胞介导髓鞘再生的一个机制涉及趋化因子信号通路CXCL12/CXCR4。对髓鞘再生过程中显微切割LPC病灶的基因微阵列分析发现，趋化因子受体CXCR4 mRNA是睾酮上调最显著的转录本，同时伴随施万细胞标志物MPZ的下调。CXCR4信号刺激OPC的增殖、迁移和分化为髓鞘形成少突胶质细胞，并已被确定为促进髓鞘修复的潜在治疗靶点。在编码CXCR4及其配体CXCL12的基因启动子区域中鉴定出雄激素反应元件（ARE），且CXCR4表达可被雄激素敏感性转录因子上调，表明睾酮信号可能作为CXCL12/CXCR4轴的上游调节因子。与CXCL12/CXCR4信号在AR激活下游作用的假设一致，在携带与WHIM综合征（疣、低丙种球蛋白血症、感染和骨髓衰竭综合征）相关的杂合功能获得性CXCR4突变的小鼠中，即使缺乏睾丸睾酮，少突胶质细胞介导的髓鞘再生也得以恢复，表明增强的CXCR4信号可部分绕过性腺雄激素信号的需求。然而，睾酮治疗进一步增强了WHIM小鼠的髓鞘再生，表明CXCL12/CXCR4信号不能解释睾酮的所有促髓鞘效应，可能涉及其他AR依赖性机制。人类趋化因子系统包含约50种小蛋白配体，与约20种已知的G蛋白偶联趋化因子受体结合，其中CXCL12-CXCR4配体-受体对是高度专属的，尽管CXCL12也可高亲和力结合非典型受体ACKR3（也称CXCR7）。CXCR4通过偶联不同G蛋白发出信号，激活参与细胞存活、增殖、迁移和分化的细胞内通路，如PI3K、MAPK和JAK/STAT信号级联。与AR信号类似，CXCL12/CXCR4轴激活通过增强OPC募集和分化促进髓鞘修复。CXCR4及其配体CXCL12在CNS中广泛表达于多种神经细胞类型，通过自分泌和旁分泌信号机制参与神经元、微胶质细胞、星形胶质细胞和OPC之间的通讯。OPC自身共表达CXCR4和CXCL12。在cuprizone诱导脱髓鞘后，活化星形胶质细胞和微胶质细胞中CXCL12表达显著增加，同时表达CXCR4的OPC数量增加，而CXCR4的药理学阻断阻止OPC成熟为少突胶质细胞。星形胶质细胞被认为是脱髓鞘病灶中CXCL12的主要来源，在MS病灶的肥大星形胶质细胞中观察到CXCL12表达增加。然而，OPC中旁分泌或自分泌的CXCR4激活单独不足以生成髓鞘形成少突胶质细胞，因为星形胶质细胞特异性缺失CXCR4会阻止LPC诱导脱髓鞘后新髓鞘的形成，表明星形胶质细胞CXCR4信号不仅是病灶环境的允许成分，而且是少突胶质细胞介导髓鞘再生的关键决定因素，进一步提示睾酮和AR信号至少部分通过星形胶质细胞中与CXCL12-CXCR4通路的功能合作促进髓鞘修复。

1.5. Interplay between AR and CXCR4 signaling in myelin repair
近期研究揭示雄激素和趋化因子信号并非独立作用，而是在星形胶质细胞内合作调控少突胶质细胞介导的髓鞘再生。星形胶质细胞AR和CXCR4信号的双重必要表明这些通路在髓鞘修复中的功能相互依赖性。在LPC诱导的脊髓腹侧白质脱髓鞘后，去势雄性小鼠中睾酮治疗诱导病灶内出现表达CXCR4和CXCL12的星形胶质细胞。在缺乏睾酮时，GFAP免疫反应性星形胶质细胞未能重新填充病灶，而是聚集在边界。相反，选择性CXCR4抑制剂AMD3100阻止了睾酮依赖性星形胶质细胞对病灶的重新填充。此外，星形胶质细胞中AR或CXCR4的条件性基因删除消除了脱髓鞘区域内星形胶质细胞、少突胶质细胞和CNS髓鞘的恢复，表明雄激素和趋化因子信号在星形胶质细胞中存在显著的功能相互依赖性，这是星形胶质细胞重新填充病灶和后续少突胶质细胞介导髓鞘再生所必需的。病灶内星形胶质细胞的存在与少突胶质细胞对轴突的髓鞘再生强烈相关，而星形胶质细胞缺失时，少突胶质细胞介导的髓鞘再生完全失败，轴突转而由施万细胞髓鞘再生。睾酮和CXCR4信号的合作还通过增强绿色荧光蛋白（eGFP）标记的少突胶质细胞沿星形胶质细胞突起迁移进入LPC病灶并形成新髓鞘得到进一步说明。尽管星形胶质细胞和少突胶质细胞都表达AR和CXCR4，但遗传学研究表明星形胶质细胞AR和CXCR4是少突胶质细胞介导髓鞘再生的关键决定因素。在器官型脊髓和小脑切片培养中也证实了睾酮和CXCR4信号在少突胶质细胞迁移和分化为成熟少突胶质细胞中的关键作用。对MS患者死后脊髓组织的免疫组化分析提供了AR和CXCR4信号在髓鞘修复中病理生理学相关性的额外证据。CXCR4、AR、星形胶质细胞标志物GFAP、CNS髓鞘标志物髓鞘碱性蛋白（MBP）和施万细胞标志物MPZ的免疫染色显示，在正常表现白质（NAWM）和活动性及混合性活动/非活动性病灶边缘，CXCR4和MBP表达存在对应关系。此外，病灶周围星形胶质细胞同时表达AR和CXCR4。与LPC诱导脱髓鞘模型中的观察一致，CXCR4和AR免疫反应性星形胶质细胞在MS病灶周围被施万细胞占据的区域中基本缺失。

1.6. Testosterone-dependent myelin repair in females
与去势雄性类似，在慢性cuprizone脱髓鞘模型中，卵巢切除的雌性小鼠未能显示自发少突胶质细胞介导的髓鞘再生。睾酮治疗恢复了两性血浆和脑中雄性样激素水平，并以相当效率促进胼胝体内少突胶质细胞和MBP免疫反应性髓鞘的重新出现。在卵巢切除雌性小鼠的LPC诱导脊髓病灶中，使用与雄性相同剂量的睾酮治疗也恢复了星形胶质细胞、少突胶质细胞和CNS髓鞘。与雄性一样，雌性中睾酮的髓鞘再生作用关键依赖于与CXCR4信号的合作，因为CXCR4拮抗剂AMD3100完全阻断该作用，并阻止睾酮依赖性抑制施万细胞侵入脱髓鞘病灶。这些发现表明睾酮的髓鞘再生作用不限于雄性，雌性小鼠表现出相当的反应性，且两性中少突胶质细胞介导髓鞘再生的恢复依赖于雄激素和CXCR4信号通路的合作。使用选择性AR拮抗剂氟他胺的研究进一步支持内源性睾酮信号在雌性髓鞘修复中的作用。给性腺完整的雌性小鼠施用氟他胺抑制了LPC诱导脱髓鞘后胼胝体轴突的自发髓鞘再生，表明雌性中相对较低的内源性雄激素水平也通过AR依赖性信号促进髓鞘再生。该研究还揭示了微胶质细胞中雄激素和Hedgehog信号之间的合作，表明AR依赖性髓鞘再生调控不限于星形胶质细胞CXCR4信号。

1.7. The role of the ovaries and estradiol in myelin repair
与去势雄性类似，卵巢切除雌性小鼠的LPC病灶由施万细胞而非少突胶质细胞进行髓鞘再生。两性中自发少突胶质细胞介导的髓鞘再生完全依赖于功能性性腺，这提出了雌性中哪些卵巢类固醇激素调控髓鞘修复的问题。尽管内源性睾酮在雌性中贡献于髓鞘修复，但卵巢主要分泌雌二醇和孕酮。实验证据表明雌激素和雄激素都参与髓鞘再生过程中OPC的募集和分化调控。即使在雄性中，睾酮通过芳香化酶转化为雌二醇也贡献于髓鞘再生。生理剂量雌二醇治疗恢复了卵巢切除雌性小鼠LPC诱导脊髓腹侧白质脱髓鞘后星形胶质细胞、少突胶质细胞和髓鞘的丢失，其髓鞘再生效力与睾酮相当。在缺乏雌二醇时，LPC病灶再次由施万细胞而非少突胶质细胞进行髓鞘再生。然而，雌二醇和睾酮依赖性髓鞘再生的机制不同：睾酮依赖性髓鞘再生需要与CXCR4信号合作以促进星形胶质细胞募集、排斥施万细胞并刺激少突胶质细胞介导的髓鞘再生，而雌二醇的效应独立于CXCR4，且不被选择性CXCR4拮抗剂AMD3100抑制。尽管雌二醇单独治疗足以恢复卵巢切除后的髓鞘再生，但在生理条件下，雌二醇可能与孕酮合作。孕酮由黄体和肾上腺产生，也在脑和脊髓内局部合成。孕酮的促髓鞘作用由细胞内孕酮受体（PR）介导，已在体内毒素诱导脱髓鞘和器官型小脑切片培养中得到证实。雌二醇和孕酮的联合治疗比单独使用任一激素更有效地刺激髓鞘再生。这些发现表明两性中高效少突胶质细胞介导的髓鞘再生依赖于性腺类固醇激素，但机制不同：睾酮通过AR-CXCR4合作起作用，而雌二醇则通过不依赖CXCR4信号的ER依赖性通路。

1.8. An evolutionary perspective on androgen receptor and CXCR4 signaling in myelination
现存有颌脊椎动物的细胞内类固醇受体通过早期脊椎动物基因组重复从祖先受体进化而来。在文昌鱼中，两种类固醇受体介导类固醇的转录激活，尽管主要在性腺组织中表达，其在神经系统中的存在表明类固醇受体信号与神经功能之间的早期关联。在七鳃鳗中，类固醇受体已调控神经内分泌和生殖功能以及对环境线索的反应，且七鳃鳗脑中表达类固醇受体。只有从有颌脊椎动物开始，才存在六类主要类固醇受体。功能性AR被经典雄激素激活，存在于有颌脊椎动物中，但在无颌脊椎动物中似乎缺失。值得注意的是，AR的进化出现与髓鞘的出现相吻合。髓鞘在无颌鱼类中不存在，在已灭绝的盾皮鱼中已存在，其出现与铰合颌的获得并行，使轴突传导速度增加而不需更大轴突直径，从而促进更有效的捕食和逃避行为。AR信号和髓鞘轴突的平行出现与现存脊椎动物中雄激素在髓鞘形成和再生中的保守作用一致。在髓鞘再生过程中观察到的星形胶质细胞AR和CXCR4信号之间的紧密合作表明这些通路可能在脊椎动物进化中趋同以调控髓鞘形成和修复。最近在七鳃鳗中鉴定出具有星形胶质细胞样基因表达谱的原星形胶质细胞，而此时少突胶质细胞仍缺失。在一些鱼类中存在星形胶质细胞样胶质细胞，并在斑马鱼中调控Ca²⁺信号。在有颌脊椎动物中，星形胶质细胞与神经元和少突胶质细胞共同多样化，获得了哺乳动物特有的复杂形态和专门功能。趋化因子是脊椎动物的另一项主要进化创新。趋化因子受体CXCR4及其配体CXCL12首次出现在无颌脊椎动物中，由现存的圆口纲动物如七鳃鳗和盲鳗代表。这个古老的配体-受体对先于适应性免疫系统的出现，涉及发育过程、细胞迁移和组织组织。在CXCR4信号出现的同时，七鳃鳗发展出基于可变淋巴细胞受体（VLR）的适应性免疫系统。在有颌脊椎动物中，CXCL12-CXCR4对继续在组织发育、可塑性和再生中起核心作用，包括在神经系统中，并被招募到基于重组激活基因（RAG）的适应性免疫系统中，该免疫系统独立于无颌脊椎动物的VLR系统进化。这一转变伴随着趋化因子网络的大规模扩展和多样化，同时保留了高度专属的CXCL12-CXCR4配体-受体对。在有颌脊椎动物中，CXCR4已整合到髓鞘形成程序中，在此促进OPC迁移、增殖和分化。

2. Conclusions and perspectives
来自小鼠模型的强有力实验证据表明，激素环境在髓鞘修复中起关键但常被忽视的作用。值得注意的是，在缺乏功能性性腺时，少突胶质细胞介导的髓鞘再生完全失败，揭示性腺类固醇信号是CNS髓鞘修复的重要生理调节因子。在雄性中，睾丸睾酮的丧失消除了少突胶质细胞髓鞘再生，将修复转向施万细胞介导的髓鞘再生，而生理睾酮替代完全恢复少突胶质细胞再生和髓鞘修复。类似地，雌性中卵巢功能和雌二醇是高效少突胶质细胞介导髓鞘再生所必需的。AR和ERs在CNS中的广泛表达将这些通路确定为有吸引力的治疗靶点。男性中睾酮水平降低及其代谢物与MS易感性和进展相关，支持恢复生理雄激素信号可能促进髓鞘修复的概念。初步临床研究支持在对照临床试验中进一步评估生理睾酮替代。星形胶质细胞中AR和CXCR4信号合作促进少突胶质细胞募集和髓鞘修复的发现为结合恢复生理睾酮水平和调节促髓鞘信号通路的治疗策略提供了依据。然而，关于雄激素调控髓鞘再生的细胞和分子机制仍存在重要问题。由于AR不仅由星形胶质细胞表达，也由少突胶质细胞谱系细胞和神经元表达，星形胶质细胞AR-CXCR4信号的关键作用并不排除睾酮在其他神经细胞群体中的直接互补作用。近期研究进一步表明类固醇激素通过涉及多种胶质细胞类型的协调作用调控髓鞘再生。AR表达在病变相关微胶质细胞/巨噬细胞中显著上调，微胶质细胞AR信号促进再生极化和OPC分化，同时与Sonic Hedgehog通路合作加速髓鞘再生并调节神经炎症。性腺类固醇是否也促进存活成熟少突胶质细胞的髓鞘再生仍是一个重要的未解决问题。尽管AR已在人类和非人灵长类少突胶质细胞亚群中检测到，但在大鼠中未观察到，表明物种差异和/或背景依赖性调控。成熟少突胶质细胞表达ERβ，其信号对于实验性脱髓鞘中雌激素的促髓鞘作用至关重要，这提示存活少突胶质细胞可能是雌激素信号在髓鞘修复中的直接靶点。理解性腺类固醇促进髓鞘再生的机制可能有助于克服年龄相关的髓鞘修复下降。衰老是髓鞘再生失败、疾病修饰疗法反应性降低和MS疾病进展的最强决定因素之一，且伴随性腺类固醇水平下降和OPC分化受损，恢复生理类固醇信号可能是一种保持再生能力的方法。阐明性腺类固醇调控髓鞘再生的信号通路——包括星形胶质细胞中的AR-CXCR4合作、微胶质细胞中的Sonic Hedgehog信号以及下游类固醇受体通路——可能为脱髓鞘疾病提供新的治疗机会，同时有助于在衰老过程中保持髓鞘完整性。这一概念可能超出MS，因为越来越多的证据将年龄相关的髓鞘退化与认知衰退和阿尔茨海默病联系起来。单细胞、单核、空间和多组学技术的最新进展将极大促进对髓鞘再生过程中少突胶质细胞谱系细胞、星形胶质细胞