体素级扩散张量表型映射的健康和压力超负荷人类心脏

《Nature Biomedical Engineering》：Voxel-scale diffusion tensor phenomapping of the healthy and pressure-overloaded human heart

　　

心脏扩散张量磁共振成像（diffusion tensor MRI, DTI）通常以毫米级分辨率进行，仅跨心室壁产生四到五个体素，限制了心肌细胞组织局部空间变化的测量。研究人员在此提出一种在自由呼吸期间实现的亚毫米体内心脏扩散张量成像方法，该方法促进心肌微观结构的体素级表征。研究人员引入了一个表型映射框架，该框架结合了体素扩散幅度和各向异性与心肌细胞螺旋角（helix angle, HA）的径向和周向梯度，以识别不同的微结构环境。该方法在健康志愿者中开发，并应用于患有严重主动脉瓣狭窄（aortic stenosis, AS）且保留心脏功能并有明显心肌增厚的患者。与常规分辨率成像的比较，以及下采样分析和离体及组织学验证，表明使用标准技术较难检测到这些体素级特征。在健康心脏和压力超负荷心脏中均观察到四种数据驱动的微结构类别，由组合的扩散特性和方向梯度定义。尽管有显著肥大，压力超负荷与心肌细胞空间组织的保留相关。该框架支持体内心肌微结构重塑的研究。

论文解读文章

**研究背景与问题**

心脏扩散张量磁共振成像（diffusion tensor MRI, DTI）能够无创测量心肌微观结构，然而传统技术通常以毫米级分辨率（如2.5 mm×2.5 mm）进行，仅提供跨心室壁4-5个体素，严重限制了局部心肌细胞组织空间变化的精确测量。此外，基于患者的整体报告方式可能掩盖局部微结构特征与变异。因此，迫切需要开发更高分辨率的方法，以在体素水平上表征心肌微观结构，并揭示压力超负荷下心肌重塑的潜在机制。

**研究内容与结论**

研究人员在《Nature Biomedical Engineering》发表研究，提出了一种亚毫米级体内心脏DTI方法，实现了自由呼吸下的体素级心肌微观结构分析。该方法在健康志愿者中开发，并应用于14例严重主动脉瓣狭窄（aortic stenosis, AS）患者（保留心脏功能且心肌显著增厚）与15例年龄匹配对照（Ctl）。通过与常规分辨率成像对比、下采样分析、离体人类心脏DTI及小鼠组织学验证，证实常规技术难以检测到体素级特征。研究观察到四种数据驱动的微结构类别，在健康与压力超负荷心脏中均存在。尽管AS患者存在显著心肌肥大，但心肌细胞空间组织保持完整，表明代偿性压力超负荷下心肌微结构具有高度连贯性。

**关键技术方法**

研究人员采用以下主要技术：1）心脏定制64通道射频线圈（64-channel radiofrequency coil）以提升信噪比；2）空间定制二维（2D）激发脉冲（spatially tailored 2D excitation pulse）实现小视野聚焦成像；3）自由呼吸序列，扩散编码梯度设计为零第一和第二运动矩（null the first two moments of motion）；4）低秩张量多任务呼吸门控（low-rank tensor multitasking respiratory gating）进行回顾性门控；5）体素表型映射矩阵（phenomapping matrix）分析，结合扩散标量指标（平均扩散率mean diffusivity, MD；分数各向异性fractional anisotropy, FA）与心肌细胞螺旋角（helix angle, HA）的径向和周向梯度。样本队列包括健康志愿者（n=8）、AS患者（n=14）、年龄匹配对照（n=15）、离体人类心脏（n=5）及小鼠组织学样本（n=6每组）。

**研究结果**

**1. 亚毫米分辨率心脏DTI**

在8名健康志愿者中，开发了0.85 mm×0.85 mm分辨率的自由呼吸DTI。与常规2.5 mm分辨率相比，亚毫米DTI清晰显示左前降支冠状动脉（LAD），血管直径更小（b50图像：2.6±0.3 mm vs 5.0±1.5 mm, P=0.003），锐度更高（b50: 0.55±0.08 mm^-1 vs 0.29±0.08 mm^-1, P=0.003）。HA图透壁采样点数量从4.5±0.6增至12.3±1.6（P<0.0001），HA范围（106±6° vs 94±4°, P=0.0002）和透壁斜率（10.3±1.2° mm^-1 vs 9.4±1.0° mm^-1, P=0.002）均显著提高。亚毫米DTI成功支持纤维束成像。

**2. 局部HA梯度的推导**

在14名AS患者与15名Ctl中，研究人员将分析限定于室间隔（中心室水平），以消除伪影。通过极坐标映射，发现HA不仅随径向深度变化，还随周向角度变化。定义了径向、周向、最小和最大HA梯度。在AS患者中，径向HA梯度显著低于Ctl（7.8±0.8° mm^-1 vs 9.9±1.6° mm^-1, P=0.0002），而周向梯度无显著差异。最小梯度（1.25±0.18° mm^-1 vs 1.47±0.23° mm^-1, P=0.0077）和最大梯度（11.7±1.9° mm^-1 vs 13.1±1.9° mm^-1, P=0.046）在AS中降低，且最小梯度方向更不周向（64±5° vs 72±4°, P=0.0001），最大梯度方向更不径向（24.4±3.8° vs 18.6±3.4°, P=0.0002），表明肥大心肌仍保持微结构连贯性。

**3. HA梯度的验证**

离体人类心脏DTI（n=5）显示径向HA梯度与体内相似（1.06±0.06°/% vs 1.07±0.08°/%, P=0.85），周向梯度在离体较低（2.40±0.41° mm^-1 vs 3.40±0.54° mm^-1, P=0.0016），但不同心脏区域无差异。小鼠组织学结构张量成像（structure tensor imaging, STI）证实，压力超负荷（主动脉缩窄）小鼠与对照之间，心肌细胞排列（cardiomyocyte alignment, CA）的周向梯度无显著差异（0.049±0.009 rad pxl^-1 vs 0.043±0.005 rad pxl^-1, P=0.18），而径向梯度在缩窄组降低（0.111±0.013 rad pxl^-1 vs 0.130±0.016 rad pxl^-1, P=0.043），主要由于左室厚度增加。

**4. AS患者左室微结构评估**

除径向HA梯度降低外，AS患者与Ctl在MD（1.39±0.10×10^-3 mm² s^-1 vs 1.43±0.07×10^-3 mm² s^-1, P=0.31）和FA（0.338±0.024 vs 0.326±0.019, P=0.16）上无显著差异。HA范围趋势升高但未达统计学意义（109±6° vs 104±8°, P=0.072）。微结构指标与临床变量相关性分析显示，舒张期左室厚度与HA梯度（周向、最小、径向、最大）呈负相关，尤其在AS组。HA方差与周向及最小梯度相关。纤维束成像显示，高HA方差与高梯度病例出现纤维束连贯性降低。

**5. 扩散张量表型映射**

研究人员构建了包含每个体素10个指标（b50、MD、FA、径向梯度、周向梯度、平均梯度、最小梯度、最大梯度、梯度范围）的表型映射矩阵，对50,091个体素进行主成分分析（PCA）和k-means聚类（k=4）。PC1（44.5%方差）由径向和最大HA梯度主导，PC2（18.4%）由MD和FA主导，PC3（12.5%）由周向和最小梯度主导。四个聚类具有不同微结构特性：聚类1（平均有序，FA略高）、聚类2（高度有序，FA最高，梯度最低）、聚类3（混合有序，MD高，FA低）、聚类4（无序，梯度最高，FA低）。离体心脏聚类结果与体内高度一致。AS与Ctl之间体素聚类比例存在微小差异：聚类1在AS中降低（30.2% vs 37.2%, P=0.0003），聚类3升高（26.4% vs 19.2%, P<0.0001），聚类4降低（16.2% vs 17.6%, P=0.0094），但空间分布（透壁深度）高度相似，提示AS中微结构仅发生细微改变，未出现连贯性丧失。

**讨论与结论**

**讨论总结**：DTI表型映射类似于单细胞RNA测序，可识别具有不同微结构环境的体素簇。在健康志愿者、年龄匹配对照和离体心脏中，PCA和聚类模式高度一致。AS患者中，最有序的聚类（聚类2）比例与对照相似，主要位于中膜，而混合有序体素（聚类3）比例增加，可能代表从高有序向低有序过渡的微环境。尽管AS左室显著肥大，但微结构完整性得以维持，这一发现与主动脉缩窄小鼠组织学结果一致。研究局限性包括：聚焦视野可能不适用于侧壁病变；局部伪影可产生假性聚类；高分辨率采集时间较长；未来可结合人工智能降噪或分析次级特征向量。研究人员将分析限定于室间隔以确保质量。

**研究结论**：研究人员提出了一种亚毫米分辨率人体心脏DTI技术，并利用其测量心肌细胞螺旋角局部梯度。此外，描述了一种表型映射方法，以识别具有不同微结构特性的体素簇。通过这些技术，研究人员表明，在代偿良好的主动脉瓣狭窄中，心肌保持其微结构完整性。该表型映射方法以前所未有的深度表征心肌微观结构，并为心脏可塑性提供了重要见解。