抗病毒药物GHP-88310在麻疹样疾病雪貂模型中阻断接触介导和空气传播

《Nature Microbiology》：Antiviral GHP-88310 blocks contact-mediated and airborne transmission in a ferret model of measles-like disease

　　

摘要
2025/2026年北美麻疹疫情（resurgence）凸显了抗病毒药物在保护儿童健康方面的价值，因为疫苗接种犹豫（vaccination hesitancy）日益增加。候选药物GHP-88310是一种口服有效的广谱正副黏病毒（orthoparamyxovirus）聚合酶（polymerase）抑制剂，但其对病毒传播的影响尚不清楚。在此，研究人员使用犬瘟热病毒（canine distemper virus, CDV）（该病毒在雪貂中引起麻疹样疾病），并建立了直接接触和空气传播的CDV传播模型，以研究药物对病毒传播的药理学抑制。预防性（prophylactic）给予GHP-88310缓解了直接接触动物的临床症状，所有哨兵动物（sentinels）均存活。对空气接触动物每日两次（bis in die, b.i.d.）给予暴露前和暴露后预防性（pre- and post-exposure prophylactic, PREP and PEP）GHP-88310可阻止传播。每日一次（quaque die, q.d.）预防性给药实现了完全存活，所有空气接触动物均发生血清转换（seroconversion）。对空气接触动物的治疗性（therapeutic）治疗缓解了临床症状，动物存活，而所有载体（vehicle）处理的空气接触动物均死亡。对感染源动物的治疗性治疗将传染期（contagious phase）缩短了5天。这些结果建立了概念性证据，证明GHP-88310可以抑制社会接触传播（social contact transmission）。对感染源的治疗性治疗除了治疗益处外，还有望带来流行病学获益（epidemiological gain）。

**论文解读：GHP-88310在雪貂麻疹样疾病模型中阻断接触与空气传播的研究**

**研究背景与问题**

2025/2026年北美麻疹（measles）疫情再起，凸显了疫苗接种犹豫（vaccination hesitancy）对儿童健康的威胁。尽管全球麻疹控制计划曾取得进展，但自2012年以来，年死亡人数徘徊在10万左右，且疫苗接种率持续下降，未来周期性暴发不可避免。传统环状疫苗接种（ring vaccination）因公众抵制而效力受限，亟需抗病毒药物来控制疾病传播。候选药物GHP-88310是一种口服有效的广谱正副黏病毒（orthoparamyxovirus）聚合酶（polymerase）抑制剂，此前已证明对犬瘟热病毒（canine distemper virus, CDV）和麻疹病毒（measles virus, MeV）具有效力，但其对病毒传播的阻断作用尚不明确。本研究旨在利用CDV感染雪貂（ferret）的麻疹样疾病模型，系统评估GHP-88310在预防性和治疗性给药下对接触和空气传播的抑制效果，为未来麻疹疫情控制提供药理学策略。

**主要技术方法**

研究人员使用雪貂（Mustela putorius furo，3-5月龄，雌性，购自Triple F Farms）作为模型动物，以重组CDV-5804p（recCDV-5804p）经鼻内（intranasal, IN）接种感染源动物。建立直接接触传播模型（同笼共养8天，源动物与哨兵动物比例1:3）和空气传播模型（包括开放式笼具和封闭式笼具通过定向气流连接）。病毒载量通过TCID₅₀滴定法在鼻腔灌洗液和外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMCs）中测定，中和抗体（neutralizing antibody, nAb）滴度通过血清中和试验评估，淋巴细胞计数通过全血细胞计数（complete blood count, CBC）分析。GHP-88310和GHP-88309溶于1%甲基纤维素（methylcellulose）中，通过口服灌胃给药。

**研究结果**

**1. Prophylactic GHP-88310 prevents clinical disease in direct-contact animals（预防性GHP-88310阻止直接接触动物的临床疾病）**

通过直接接触传播模型，研究人员发现，与载体处理组所有哨兵动物均死亡（中位生存期19天）相比，预防性给予GHP-88310（150 mg kg^-1 b.i.d.）的接触动物全部存活，且无病毒血症、鼻腔排毒或临床症状。相比之下，GHP-88309（50 mg kg^-1 b.i.d.）仅延缓疾病发作，大部分动物（2/3）最终死亡。这表明GHP-88310在预防效果上显著优于前体化合物。

**2. Dynamics of airborne morbillivirus transmission（空气传播麻疹样病毒的动力学）**

通过比较开放式和封闭式空气接触模型，研究人员发现封闭式系统（cAC）中病毒传播快速且同步，所有哨兵动物中位生存期21天，而开放式系统（oAC）传播效率低，感染时间分散。通过对比临床症状出现时间，研究人员揭示了自然空气传播与人工接种的疾病动力学差异：cAC动物在接触后5天出现首个症状，oAC动物在9天后出现，而人工接种仅需3天。因此，后续实验选用封闭式空气接触模型。

**3. PREP and PEP GHP-88310 suppresses airborne viral transmission（暴露前和暴露后预防性GHP-88310抑制空气传播）**

在封闭式空气接触模型中，研究人员测试了四种给药方案：预防性（PREP）b.i.d.、暴露后3天（PEP）b.i.d.、治疗性（暴露后6天）b.i.d.，以及预防性q.d.（100 mg kg^-1）。所有GHP-88310治疗组动物均存活，而载体组全部死亡（中位生存期21天）。b.i.d.方案完全抑制病毒血症和排毒，且动物保持免疫学幼稚状态（仅6天治疗组出现短暂低水平病毒血症）。q.d.方案动物出现中度病毒血症和短暂排毒，但峰值显著低于载体组，且所有动物产生保护性中和抗体，并在后续高剂量再激发中存活，而b.i.d.方案中未产生抗体的动物在再激发中死亡。

**4. Therapeutic treatment of infected source animals alleviates clinical signs and shortens duration of virus dissemination（感染源动物的治疗性治疗缓解临床症状并缩短病毒播散时间）**

研究人员对感染源动物（经鼻接种2×10³ TCID₅₀ recCDV-5804p）在4、6或8天感染后（d.p.i.）开始治疗（150 mg kg^-1 b.i.d.）。结果表明，4天和6天治疗组所有动物存活，仅出现短暂病毒血症和低水平排毒，而8天治疗组1/3动物死亡，载体组全部死亡。治疗窗口期延伸至临床症状出现后2天，且在皮疹出现前关闭。更重要的是，所有与GHP-88310治疗源动物接触的哨兵（直接和空气接触）均存活且无感染迹象，而载体组空气接触哨兵死亡。这表明治疗源动物可缩短甚至消除传染期，提供流行病学获益。

**总结讨论与结论**

讨论部分指出，麻疹病毒在空气中存活约2小时，但高换气率的饲养环境导致开放式空气传播效率低，而封闭式定向气流下传播快速且完全。GHP-88310的预防性效果优于GHP-88309，其高剂量（150 mg kg^-1 b.i.d.）可实现完全保护，且动物保持免疫学幼稚，表明药物可清除入侵病毒而不依赖适应性免疫。低剂量（100 mg kg^-1 q.d.）预防性给药后，动物产生保护性抗体，提示若应用于人类，暴露于麻疹病毒的患者可能获得免疫力。病原体治疗缩短传染期的发现，为抗病毒药物的流行病学价值提供了证据，尽管此前COVID-19和流感治疗中传播阻断效果不明确，但麻疹病程较慢，早期症状（如Koplik斑）具有指示性，因此药物干预可能更有效。GHP-88310的口服性、稳定性及对耐药性低屏障的潜在克服（体内病毒逃逸突变未出现）使其符合麻疹治疗目标产品特征。研究结论总结为：GHP-88310在雪貂模型中通过预防性和治疗性给药有效抑制麻疹样病毒传播，缩短传染期，提供流行病学获益，为未来麻疹疫情控制提供了可行的药理学策略。