几十年来，薄荷醇在烟草监管中一直占据特殊地位。其带来的清凉感能让吸入的尼古丁更加顺滑，更易被接受，大量研究也表明薄荷醇会增加使用频率并提高戒烟难度。然而，随着美国各州开始限制可燃及电子尼古丁产品中的薄荷醇含量，市场并未因此失去风味。制造商转而使用合成清凉剂——最常见的是WS-3和WS-23——这类物质能与薄荷醇类似地作用于感知寒冷的TRPM8受体，从而产生清凉感却没有薄荷味。如今，这些化合物广泛出现在“非薄荷醇”和“冰味”电子烟产品中，有些产品的浓度甚至高于薄荷醇本身，但目前它们作为吸入物质仍未受到监管[1]。关键问题在于，这些合成清凉剂只是无害的感官替代品，还是像薄荷醇一样会增加尼古丁产品的成瘾性？

这个问题并非毫无意义，因为薄荷醇绝非单纯的调味剂。过去十年的研究表明，薄荷醇通过特定的神经生物学机制增强尼古丁的奖赏效应：它作为一种化学辅助因子，能够上调烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs），提高腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元的固有兴奋性，并增加伏隔核（NAc）中的多巴胺释放[2]。从行为表现来看，薄荷醇会增加啮齿动物自我摄入尼古丁的频率[3]，而这些分子及神经回路层面的作用为这一现象提供了合理解释。如果其他化学结构的清凉剂也能作用于相同的神经节点，那就意味着即便摒弃了薄荷醇，替代品依然难以降低产品的成瘾性。

在本期研究中，Maddox、Henderson及其同事进行了直接验证[4]。他们利用雄性和雌性小鼠的电子烟自我摄入模型发现，将尼古丁与WS-3/WS-23混合物结合使用，会比单独使用尼古丁显著增加小鼠吸入蒸汽的次数，其效果与薄荷醇相当。这一行为变化可通过两种方式检测到的多巴胺信号变化来印证：对伏隔核核心区域dLight1.3b多巴胺传感器的光纤光度测量显示，这些清凉剂能增强由刺激信号和摄入行为引发的多巴胺瞬变；而对脑切片进行的快速扫描循环伏安法检测则显示，在持续或间歇性刺激下，含清凉剂组的多巴胺释放量均明显高于单独使用尼古丁组。

在细胞层面，对VTA多巴胺神经元的全细胞记录显示，接触清凉剂会降低其静息电位并提高放电频率，表明这些多巴胺神经元的固有兴奋性上升。研究者还记录了邻近的VTA GABA神经元，这类神经元通常会对多巴胺细胞起到抑制作用：急性尼古丁暴露会显著降低它们的放电频率，而这种抑制作用的减弱则为同样的清凉剂暴露能提升多巴胺神经元活性提供了另一条路径。受体成像结果进一步佐证了这一现象，显示α4和α6亚型组成的nAChRs（α4*和α6*）表达显著增加。值得注意的是，仅接触清凉剂且未摄入尼古丁的小鼠无法区分活跃与静止状态，产生的由摄入行为引发的多巴胺也很少，这说明这些清凉剂本身并不具有强化作用，只是能增强尼古丁的效果。

在我们看来，这项研究最有价值的部分在于揭示了清凉剂与薄荷醇之间的差异（见图1）。尽管WS-3/WS-23也能像薄荷醇一样增强行为、多巴胺释放及神经元兴奋性，但它们对尼古丁受体的作用存在亚型选择性。这些清凉剂确实提升了整体α4和α6亚型受体的数量，其中α4亚型的数量甚至超过了单独使用尼古丁时的水平，但却未能增加α4和α6共同形成五聚体的特定亚型——α4α6*受体。这一亚型非常重要，因为它属于高敏感度亚型，与吸烟相关尼古丁的快速反应密切相关[5]。

图1：合成清凉剂在中间边缘多巴胺系统中与薄荷醇效果相似，仅在共组装的α4α6*尼古丁受体上存在差异。
图1：合成清凉剂在中间边缘多巴胺系统中与薄荷醇效果相似，仅在共组装的α4α6*尼古丁受体上存在差异。
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比较了尼古丁+薄荷醇与尼古丁+WS-3/WS-23的效果。与单独使用尼古丁相比，两者都能增加小鼠自我摄入尼古丁的频率，以及伏隔核核心区域由刺激信号和摄入行为引发的多巴胺释放，还能提高VTA多巴胺神经元的固有兴奋性，同时提升α4和α6亚型组成的尼古丁乙酰胆碱受体（nAChRs；α4*和α6*）的总数量。二者在高敏感度的α4α6*亚型上存在差异：薄荷醇能上调α4α6*受体的表达，进而增强尼古丁的快速作用，而WS-3/WS-23则不会改变这一情况。在没有尼古丁的情况下，这些清凉剂本身不具备强化作用。“增加”是指相对于单独使用尼古丁时的水平；α4*/α6*代表广泛的α4和α6亚型受体群体，而α4α6*则指共同形成五聚体的亚型群体。清凉剂的效果以及行为和多巴胺方面的比较数据来自Maddox等人的研究；薄荷醇的兴奋性及受体亚型特征则基于之前的研究（参考文献[2]）。DA：多巴胺；GABA：γ-氨基丁酸；nAChR：尼古丁乙酰胆碱受体；NAc：伏隔核；VTA：腹侧被盖区。

与这一预期一致，无论之前是否接触过清凉剂，急性尼古丁暴露都会使多巴胺神经元的放电频率大致增加三倍：这些清凉剂虽能提升基线兴奋性，但并不能进一步增强尼古丁的快速作用，这与薄荷醇的效果不同。需要指出的是，上文提到的GABA能抑制作用的减弱在所有含尼古丁的实验条件下都存在，因此它本身无法解释为何只有清凉剂能增强尼古丁的强化效应。

研究者合理地将这些结果解读为两类添加剂在作用机制上存在诸多相似之处，但并非完全相同。α4α6*亚型上的差异目前仅为阴性结果，值得进一步直接验证；但如果这一差异确实存在，那就意味着目前被视为可互换的这两种添加剂在药理作用上确实存在实质区别。无论结果如何，这些数据都表明合成清凉剂是中间边缘多巴胺系统的活性调节因子，而非薄荷醇的无害替代品。

这项研究的启示十分明确且具有现实意义。Maddox等人的研究表明，那些标榜为“非薄荷醇”的产品同样存在曾引发对薄荷醇监管关注的药理效应，因此针对薄荷醇制定的成瘾性评估标准也应适用于合成清凉剂。对于年轻人而言，这种风险尤为突出——他们更倾向于使用带有味道和“冰味”的产品，而这些产品往往成为他们开始习惯性吸食尼古丁的入口；如果仅去除薄荷醇而保留具有药理活性的清凉剂，反而可能让这一风险转移而非降低。

最后，仍有几个问题有待解答。目前仅研究了WS-3和WS-23的固定组合，它们各自的贡献以及是否存在协同作用尚不清楚。nAChR表达上调、多巴胺神经元兴奋性与行为之间的因果关系也需进一步直接验证。此外，长期、逐渐增加的暴露所带来的影响——这一模式对人类电子烟使用者更为常见——目前也尚无定论。通过将行为学、神经化学和生理学研究结合到这个亟待解决的监管问题上，Maddox及其同事有力地证明了，“清凉感”这一特性同样需要我们像对待薄荷醇那样予以严格审查。