轻度认知障碍成人的神经元生物标志物与微量营养素状态

《Nutrients》：Neuronal Biomarkers and Micronutrient Status in Adults with Mild Cognitive Impairment

　　

背景：轻度认知障碍（MCI）代表正常认知老化与痴呆之间的中间状态。鉴于该国痴呆负担不断加重，亟需通过评估MCI实现早期识别。然而，系统性考察微量营养素、神经元标志物与认知损害之间关联的研究仍较为匮乏。方法：研究人员于2024年1月至2025年3月在海得拉巴55–85岁成年人中开展了一项基于社区的横断面研究，共纳入184人。研究估计了社会人口学、人体测量、生化、营养及神经元生物标志物。认知功能采用蒙特利尔认知评估（MoCA）工具进行评定。结果：研究显示，老年成年人中MCI患病率为36.4%，且与较高的糖化血红蛋白（HbA1c）和收缩压，以及升高的神经元标志物如β-淀粉样蛋白（β-Amyloid）、总Tau蛋白（T tau）和神经丝轻链（Nfl）显著相关。MCI组维生素D、B1、B2、B6和B9水平显著更低，且缺乏负担更高。较高的维生素水平与更好的MoCA评分及更低的MCI预测概率相关，尤以维生素D和维生素B6最为明显。尤其是，维生素B2和B6与脑源性神经营养因子（BDNF）、Tau蛋白和Nfl标志物显示出相关性。结论：循环维生素水平较低与MCI较高概率显著相关。此外，神经元生物标志物与微量营养素缺乏亦显著相关。这些发现提示，微量营养素缺乏可能与老年人MCI相关，强调维持充足微量营养素状态对于支持健康认知老化并可能降低痴呆风险的重要性。然而，鉴于本研究采用横断面设计，尚无法建立因果关系。未来仍需纵向研究以验证这些关联，并进一步阐明微量营养素状态与认知下降之间的时间关系。

本文发表于《Nutrients》，聚焦老年人轻度认知障碍（MCI）与循环维生素状态及神经元生物标志物之间的关联。研究背景在于，印度正经历显著的人口老龄化，痴呆及其他慢性非传染性疾病负担持续上升。MCI被认为是正常认知老化向痴呆进展的过渡阶段，虽不等同于痴呆诊断，但具有较强预测价值，因此在疾病早筛和风险干预中具有重要意义。与此同时，营养不良尤其是微量营养素缺乏，已被认为与高血压、糖尿病、肥胖等代谢异常有关，而这些因素本身又与认知衰退密切相关。尽管维生素D及B族维生素在神经元代谢、甲基化反应、抗氧化防御及神经递质合成中发挥关键作用，但既往同时整合认知筛查、循环维生素谱与神经退行性标志物进行分析的研究较少，尤其在印度人群中证据不足。因此，该研究旨在填补这一空白，评估老年人MCI患病情况，并分析其与维生素状态及神经元生物标志物之间的关系。

研究人员于2024年1月至2025年3月在印度特伦甘纳邦海得拉巴开展基于社区的横断面研究，纳入55–85岁成年人184名。研究通过问卷收集社会人口学与生活方式信息，进行人体测量与血压评估；采集空腹静脉血检测空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、肌酐、血红蛋白，以及维生素A、D、B1、B2、B6、B9、B12等营养指标；并检测脑源性神经营养因子（BDNF，促进神经元存活与可塑性的营养因子）、β-淀粉样蛋白（β-amyloid）、总Tau蛋白（T-tau）和神经丝轻链（Nfl）等神经元生物标志物。认知功能采用蒙特利尔认知评估（MoCA）量表，MCI筛查界值设为<23分。统计学上，研究人员采用组间比较、卡方检验、Spearman相关分析、多因素Logistic回归及受试者工作特征曲线（ROC）分析，评估维生素水平与MCI概率及判别能力的关系，并控制年龄、性别、受教育年限、体质指数（BMI）、HbA1c、收缩压（SBP）、T-tau和Nfl等混杂因素。

研究结果部分可以按原文小标题归纳如下。

3. Results
在总体结果中，研究对象中男性占63%，女性占37%，总体中位年龄为65岁。根据MoCA工具，MCI患病率为36.4%，且男女间差异不大。MoCA评分随年龄增长呈下降趋势。与非MCI组相比，MCI组年龄更大，中位年龄67岁对63岁；HbA1c和收缩压显著更高，提示糖代谢异常和血压升高可能与认知受损相关。此外，MCI组神经退行性相关标志物水平更异常：β-淀粉样蛋白、T-tau和Nfl显著升高，而具有神经保护作用的BDNF显著降低。这一结果支持了基于MoCA分组在识别早期认知损害个体方面具有一定生物学一致性。

3.1. Comparison of the Vitamin Levels Between Groups
在维生素水平比较中，研究人员检测了血浆及全血中的多种维生素。结果显示，MCI组维生素D、B1、B2、B6、B9和B12水平均显著低于非MCI组。进一步分析维生素缺乏率发现，维生素D缺乏、维生素B2缺乏和维生素B9缺乏在MCI组中更为常见，且差异具有统计学意义；维生素B1、B6和B12缺乏在MCI组中也更高，但未达到显著性。研究还构建了6种维生素的累积缺乏负担评分，并以2为中位数截点进行分类。结果表明，维生素缺乏数≥2的人群在MCI组中的比例明显更高，提示多种维生素同时不足可能与认知受损风险增加有关。

3.2. Associations Between Circulatory Vitamins and MCI
在循环维生素与认知评分的相关性分析中，研究人员将MoCA评分作为连续变量处理。结果显示，较高的维生素D、维生素B6和维生素B9水平与更高的MoCA评分显著相关，说明这些维生素状态较好者认知表现更佳。维生素B1、B2和B12与MoCA评分也呈正相关趋势，但相关性较弱，统计学上未达显著。这部分结果表明，部分维生素尤其是维生素D和B族维生素，可能与整体认知功能维持存在关联。

3.3. Adjusted Relationships Between Blood Vitamin Levels and MCI Probability
在多因素Logistic回归分析中，研究人员控制了年龄、性别、受教育年限、BMI、HbA1c、SBP、T-tau和Nfl后，考察不同维生素水平与MCI预测概率之间的关系。结果表明，所有纳入分析的维生素浓度升高均与MCI预测概率下降相关，整体呈逆向关系。其中，维生素D与维生素B6的关联最为突出，随着其水平从较低分位数升高至较高分位数，MCI预测概率下降幅度最大，提示两者可能是与MCI最相关的营养指标。维生素B1和B2也表现为较平缓的逆向关系，而维生素B9和B12则显示较为温和、近似线性的下降趋势。该结果强调，即使在纳入多种临床和神经元标志物后，循环维生素状态仍与MCI风险独立相关。

3.4. Receiver Operating Curve (ROC) Analysis
ROC分析主要用于评估维生素指标区分MCI与非MCI个体的能力。结果显示，单一维生素中，维生素D的曲线下面积（AUC）最高，为0.67，提示其单独判别能力有限但优于其他单项指标。两种维生素组合中，维生素B6与D联合的AUC提高至0.73；三种维生素组合中，维生素B6、B12和D的AUC达到0.76。纳入全部5种维生素的模型AUC最高，为0.78。总体而言，单一维生素对MCI的区分能力有限，但联合多个维生素后模型表现明显改善，提示多维度营养谱较单一指标更适合用于认知风险识别。

3.5. Neuronal Biomarkers vs. Vitamins
在神经元生物标志物与维生素的相关分析中，研究人员发现较高的维生素B2水平与较高的BDNF水平显著相关，同时与较低的Nfl水平显著相关，提示维生素B2可能与神经保护状态及较轻的轴突损伤相关。另一方面，维生素B6水平升高与T-tau血浆浓度显著下降相关，提示其可能与较低的神经元损伤或Tau相关病理过程有关。除上述关联外，其他营养素与神经元标志物之间未观察到显著关系。这部分结果为微量营养素可能参与早期神经退行性变化提供了支持性证据。

讨论部分指出，本研究中约37%的受试者被识别为MCI，且糖尿病和高血压等生活方式相关疾病在MCI组中更常见。研究最核心的发现是，维生素D、B2、B6、B9和B12等循环维生素水平与MCI显著相关，而维生素D、B2和B9缺乏在MCI组中更为突出，多种维生素累积缺乏负担亦更重。研究还发现，较高维生素水平与更低MCI预测概率相关，且维生素B2、B6与BDNF、Nfl及T-tau等神经元标志物存在联系，提示微量营养素状态可能影响与早期认知损害相关的神经生物学过程。作者同时强调，MoCA分类结果与已知神经退行性标志物变化方向一致，支持将认知评估与生物标志物联合用于早期MCI识别。ROC分析进一步表明，单一维生素预测能力有限，而多维生素联合模型判别效果更佳。研究也指出局限性，包括横断面设计无法确定时间顺序和因果关系，且样本量不足以进行充分的性别分层分析，因此仍需更大规模纵向队列加以验证。

研究结论部分可译为：总之，本研究考察了依据蒙特利尔认知评估（MoCA）分类的轻度认知障碍（MCI）与循环微量营养素谱之间的关联，并进一步探索了其与神经元标志物的关系。当前关于微量营养素与神经元标志物之间联系的证据仍然有限，而本研究结果有助于弥补这一重要研究空白。在本研究中，37%的受试者被归类为MCI，且较低的维生素浓度与较高的MCI预测概率相关。观察到的这些关联提示，充足的微量营养素状态在早期认知老化过程中可能具有重要意义。鉴于目前针对痴呆的治疗效果有限，在MCI阶段识别并预防认知下降，可能是减轻疾病负担的更有效策略。这些发现对于通过早期营养干预和风险降低策略促进健康脑老化的公共卫生路径，可能具有重要启示。