未知原发性Merkel细胞癌30年单中心病例系列：管理与预后

《Cancers》：A 30-Year Single-Centre Series of Unknown Primary Merkel Cell Carcinoma: Management and Prognosis

　　

背景：Merkel细胞癌（MCC）是一种罕见且侵袭性强的皮肤（cutaneous）神经内分泌（neuroendocrine）恶性肿瘤。与皮肤恶性黑色素瘤相似，一部分MCC在临床上可表现为无可识别原发肿瘤的形式，称为未知原发性Merkel细胞癌（UPMCC），其生物学行为与预后尚未被充分阐明。本研究旨在评估UPMCC的临床表现、治疗管理及生存结局，并将其总生存期与已知原发来源的转移性MCC进行比较。
方法：对1992—2023年间连续收治的252例MCC患者进行回顾性分析，识别出20例经组织学证实的淋巴结型或转移性UPMCC病例。研究人员分析了人口学特征、解剖学分布、治疗方式及肿瘤学结局，并将其总生存期与就诊时即表现为已知原发MCC转移的患者进行比较。
结果：该队列包括15例男性和5例女性，平均年龄为76岁。最常见的初始表现为腹股沟淋巴结受累（n = 7）和腋窝淋巴结受累（n = 6），其次为腮腺及颈部淋巴结区受累（n = 4）。治疗采取多模式（multimodal）策略，包括淋巴结清扫术（lymphadenectomy）、放射治疗（radiotherapy）和全身治疗（systemic therapy）。6例患者在平均63.3个月随访时仍保持无病状态。UPMCC的平均总生存期为43.65个月，而已知原发转移性MCC为39.29个月。
结论：UPMCC最常表现为腹股沟或腋窝淋巴结疾病。生存结局提示，与已知原发的转移性MCC相比，UPMCC的预后呈现改善趋势。

该文发表于《Cancers》，围绕未知原发性Merkel细胞癌（UPMCC）的临床特征、治疗策略与预后展开，属于罕见肿瘤领域的重要单中心回顾性研究。Merkel细胞癌（MCC）是一类少见但高度侵袭性的皮肤神经内分泌恶性肿瘤，好发于老年人，通常与紫外线暴露及Merkel细胞多瘤病毒（MCPyV）整合相关。临床上，大多数MCC可见明确皮肤原发灶，但少数患者在出现区域淋巴结或远处转移时，临床检查及影像学均无法发现原发皮肤病灶，即构成UPMCC。由于该类型发病罕见，现有注册数据库通常并不区分已知原发与未知原发病例，导致其流行病学、自然病程及预后特征长期缺乏充分认识。既往研究提示，UPMCC患者在相同分期下的生存可能与已知原发MCC相当，甚至更优，但不同队列结果并不完全一致，且最佳管理路径尚待进一步明确。因此，开展针对UPMCC的长期、系统性临床总结，既有助于补充罕见病证据基础，也有助于优化多学科诊疗决策。

本研究中，研究人员回顾分析了1992年至2023年间某大型三级肿瘤转诊中心连续收治的252例MCC患者，从中识别出20例经组织学证实的UPMCC病例，并将其与同数据库、同时间段内107例已知原发转移性MCC（KPMCC）进行生存比较。研究重点在于描述UPMCC的解剖学分布、治疗实施方式和疾病相关生存特征，并结合长期随访数据评估其相对于KPMCC是否具有预后优势。研究结果显示，UPMCC主要表现为腹股沟和腋窝淋巴结受累，治疗通常需结合手术、放疗与系统治疗的多模式方案；其生存曲线在中期随访阶段显示出较高生存概率，中位生存期亦长于KPMCC，尽管组间差异未达到统计学显著性。总体而言，文章支持UPMCC相对已知原发转移性MCC具有较好预后趋势，同时强调专科多学科团队管理的重要性。

研究人员采用的主要技术方法包括：基于单中心连续病例数据库开展回顾性队列研究，纳入1992—2023年间经病理证实的MCC病例；筛选标准为存在淋巴结或远处转移、但无可识别皮肤原发灶的UPMCC；收集临床解剖分布、病理报告、影像学检查、多学科讨论及手术、放疗、系统治疗等管理信息；以同库已知原发转移性MCC作为对照；采用Kaplan–Meier生存曲线和log-rank检验比较疾病相关生存。样本来源为单一大型三级肿瘤转诊中心。

以下为研究结果的分节解读。

Introduction
引言部分首先界定了UPMCC的临床概念，即在未发现皮肤原发灶的情况下，患者以区域淋巴结最常见的转移性MCC就诊。作者指出，UPMCC约占全部MCC的5%—15%，但真实发生率尚不明确。其病理诊断依赖免疫组织化学特征，包括突触素（synaptophysin）、嗜铬粒蛋白A（chromogranin A）、CD56等神经内分泌标志物阳性，以及CK20典型核周点状阳性、甲状腺转录因子-1（TTF-1）阴性，以区别于转移性小细胞肺癌。关于其病因学，文中概括了几种主要假说，包括原发皮肤病灶发生完全自发消退、存在现有检查无法识别的隐匿原发灶，以及极罕见的原发性淋巴结转化。作者进一步指出，若UPMCC确有优于已知原发MCC的生存，可能提示宿主抗肿瘤免疫反应在其中发挥关键作用。这一背景构成了本文开展临床行为和生存比较研究的基础。

Materials and Methods
方法部分显示，研究纳入所有在1992—2023年间于该中心就诊、并被证实为无皮肤原发对应灶的MCC淋巴结或远处转移患者。研究人员系统整理了解剖受累部位、病理学结果、影像学检查、多学科团队讨论记录及治疗策略。生存分析方面，研究将UPMCC与同一数据库中的已知原发转移性MCC进行疾病特异性生存比较，生存时间从临床可触及淋巴结肿大出现之日计算至因MCC死亡之日；仍存活或死于其他原因者予以删失。统计方法采用Kaplan–Meier曲线展示生存差异。作者同时明确承认，30年跨时段研究虽然积累了宝贵长期资料，但诊断技术、病理评估和免疫治疗时代演进会对治疗模式和结局解释产生重要限制。

Results
结果部分首先说明，在252例连续MCC患者中，共识别出20例UPMCC，占7.94%；另有107例已知原发转移性MCC，占42.46%。UPMCC患者中男性15例、女性5例，平均确诊年龄76岁，提示其人群特征总体与典型MCC相符，即以高龄患者为主，且男性居多。

The Anatomical Site of the Initial Nodal Metastasis Varied
该部分结果表明，UPMCC最常见的初始表现为腹股沟淋巴结转移，共7例，占35%；并报告了盆腔、臀部和睾丸受累等情况。另有1例腹股沟淋巴结病患者在首次就诊时伴眼睑转移灶。腋窝淋巴结受累6例，占30%；腮腺及颈部淋巴结病3例；颌下转移性淋巴结MCC 1例。其他少见部位包括肘上淋巴结、腹膜后淋巴结及胸膜相关淋巴结。该结果说明，UPMCC以淋巴结病为主要起病形式，其中腹股沟和腋窝最为常见，与已知原发MCC更常见于头颈部皮肤原发灶的临床模式并不完全相同。

The Multidisciplinary Management of Patients Depended on the Stage of the Disease
该部分显示，治疗方案依疾病分期、肿瘤可切除性及患者体能状态而定，体现出显著的多模式和个体化管理特征。可切除病例中，研究人员实施了腹股沟淋巴结清扫、腋窝清扫，以及腮腺切除联合改良根治性颈清扫等手术。对于不可手术的腹股沟、腹膜后、腋窝或头颈部病变，以及伴广泛转移的Stage IV病例，则采用放疗。系统治疗方面，免疫检查点抑制剂包括avelumab、nivolumab和atezolizumab，可单药或联合使用；化疗以卡铂（carboplatin）联合依托泊苷（etoposide）最常见，另有1例使用VAC方案。部分患者接受联合治疗，例如治疗性淋巴结清扫后加辅助放疗，部分再加辅助免疫治疗；亦有患者接受放疗联合免疫治疗和/或化疗。两例因疾病范围广、预后差且体弱而未接受积极治疗，并于确诊后1个月内死亡。该部分结果反映出UPMCC治疗高度依赖多学科整合，且在晚期或不可切除病变中，局部治疗与全身治疗的联合应用较为常见。

All Patients Had Regular Follow-Up with Clinical Examination and Imaging Surveillance
随访结果显示，所有患者均接受定期临床检查和影像监测，以无临床及影像学可检出病灶界定无病状态。当前有6例患者仍存活且无病，平均随访时间约63.33个月。9例死于局部晚期进展和/或远处转移，另有5例死因与UPMCC无关。该结果提示，尽管UPMCC可能具有相对较好的生存趋势，但其长期复发和死亡风险依然不可忽视。

Kaplan–Meier Survival Curve for UPMCC and KPMCC
生存分析纳入127例患者，其中104例在随访中死亡，23例被删失。Kaplan–Meier分析显示，KPMCC中位生存期为16.0个月，95%置信区间（CI）为12.0—30.0个月；UPMCC中位生存期为27.0个月，95% CI为9.0—62.0个月。两组在最初3个月生存相近，但在6—90个月的中期随访阶段，UPMCC显示出更高生存概率。然而log-rank检验提示差异无统计学显著性（χ² = 0.10，df = 1，p = 0.75），且UPMCC样本量较小导致置信区间较宽。该结果说明，本研究观察到UPMCC较KPMCC更好的生存趋势，但证据强度受限于病例数。

Discussion
讨论部分系统整合了本队列结果与既往文献。首先，作者指出，UPMCC最常表现为孤立性结节性淋巴结疾病，腹股沟/髂区最常见，其次为腋窝、肘上、腮腺及颈部淋巴结区。这一分布格局与既往文献一致。其次，作者强调，在病理形态和免疫表型上，淋巴结内MCC组织与皮肤MCC难以区分，因此临床上仍难完全确定这些病例究竟源于隐匿或消退的皮肤原发灶，还是极罕见的原发性结节转化。治疗层面，文章总结了可切除病灶以完整治疗性淋巴结清扫为基础，不可切除、复发或远处转移病变则更多依赖免疫检查点抑制剂、化疗和放疗整合管理的原则。

更重要的是，讨论部分围绕UPMCC可能较已知原发MCC预后更佳这一现象进行了证据梳理。作者引用多项回顾性和汇总分析指出，无论在Stage IIIb结节性病变还是Stage IV远处转移病变中，UPMCC患者均可能具有更低的MCC特异性死亡风险。本文自身结果虽未达到统计学显著性，但方向上与既往研究一致。对于潜在机制，作者概括现有分子和免疫学证据认为，UPMCC可能具有较高免疫原性（immunogenicity），包括较丰富的肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润、PD-L1表达，以及在MCPyV阴性病例中存在紫外线特征性突变和较高肿瘤突变负荷（tumour mutational burden）。这些特征可能与更强的宿主抗肿瘤免疫反应相关，从而既促成原发皮肤病灶的消退，也增强对残余转移病灶的控制。文章同时指出，这并不意味着UPMCC属于“良性预后”疾病，因为其复发和肿瘤相关死亡风险仍然显著，因而仍需长期密切随访。

作者还讨论了未来研究方向，包括循环肿瘤DNA（ctDNA）在微小残留病灶监测、疗效评估和复发早期识别中的潜力，以及MCPyV状态、PD-L1表达、肿瘤突变负荷和肿瘤微环境（TME）构成在风险分层和治疗选择中的应用前景。同时，作者强调，由于UPMCC极为罕见，未来临床进展有赖于国际合作、前瞻性多中心数据采集以及标准化登记体系建设。本文的主要局限在于回顾性单中心设计、样本量小，以及30年间诊疗模式显著变化所带来的混杂因素。

研究结论部分可译为：未知原发性Merkel细胞癌在区域转移性（结节性）疾病和远处转移性疾病中，似乎均较已知原发的转移性MCC具有更好的预后。这一优势可能至少部分由更活跃的宿主免疫反应和更高的肿瘤免疫原性所介导，从而促使原发肿瘤被清除或发生消退，并改善对转移性疾病的控制。尽管如此，UPMCC仍是一种严重且可能致命的疾病，具有不可忽视的复发与长期风险。因此，临床警惕性和多学科诊疗模式仍然至关重要。