综述：长新冠中血脑屏障变化及相关微血管结局：一项综合综述

《Life》：Blood–Brain Barrier Changes and Related Microvascular Outcomes in Long-COVID: A Comprehensive Review

　　

由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19大流行仍被视为一个复杂的挑战，其表现不仅包括呼吸系统问题，还包括与慢性脑血管损伤相关的状况。内皮生物标志物、神经病理学和神经影像学发现表明，内皮功能障碍、微血栓形成以及血脑屏障（BBB）的破坏是急性和慢性缺血性及出血性脑事件的核心机制。理解这些机制对于减少其对人群健康的影响至关重要，无论是通过治疗还是预防不良结局。本研究的目的是对SARS-CoV-2感染后影响脑内皮和BBB的科学文献进行综述，并将其与潜在的临床结局相关联。材料与方法：分析从PubMed数据库中提取的研究，使用以下检索词：Long-COVID“AND”SARS-CoV-2“AND”blood–brain barrier。纳入标准：关键词、与主题相关的出版物以及经同行评审后发表的原著研究。排除标准：预印本研究、2020-2025年时间范围外的出版物、与研究设计不兼容的研究以及无法获取全文的研究。结果：初步识别出121项研究，其中105项因不符合所有纳入标准被排除，6项研究因非英语语言和全文访问限制无法获取。最终纳入15篇文章进行分析，涉及内皮中病毒受体的表达、其激活标志物、脑微血管损伤和凝血功能障碍等主题。为阐明致病级联反应，研究人员按生物模型对证据进行了分层：体外证据表明，刺突蛋白（Spike蛋白）诱导直接内皮毒性和血小板聚集，构成初级分子损伤。动物模型证实了这种损伤转化为BBB的结构降解和周细胞丢失。临床上，感染期发现以多灶性微血栓形成和通透性峰值为特征，作为导致持续神经炎症环境的关键事件。BBB破坏和神经元损伤的生物标志物被一致报道，BBB功能障碍的持续性改变了风险分层和康复努力。报告的长新冠病例显示BBB标志物正常化，但与长期症状无相关性，表明长新冠中涉及其他机制。结论：COVID-19患者的脑内皮病变和BBB功能障碍持续影响人群健康。科学文献表明，SARS-CoV-2诱导脑内皮损伤、BBB破坏，以及与内皮病变、炎症和高凝状态相关的血管事件风险增加。理解COVID-19病理学对人群的影响并开展前瞻性研究对于量化脑损伤的患病率和机制至关重要。分子靶点和感染途径的识别有望确定预防和治疗策略，以改善长新冠人群的结局。

**1. Introduction**
SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2型）于2019年底出现，迅速从不明原因肺炎演变为全球卫生紧急事件。该病最初以呼吸道症状为特征，但早期即显示出多系统性质，包括心脏损伤、肾功能衰竭、神经退行性变和RNA血症（血液中RNA存在）。临床和病理报告的共同点在于内皮损伤：SARS-CoV-2不仅是一种呼吸道病毒，还会引起系统性内皮病变。感染后，10-20%的患者未能完全康复，发展为长新冠（Long-COVID）或急性期后COVID-19后遗症（PASC）。世界卫生组织（WHO）将其定义为在可能或确诊SARS-CoV-2感染史个体中发生的状况，通常在发病后三个月出现，症状持续至少两个月且无法用其他诊断解释。这些症状包括疲劳、呼吸急促和认知功能障碍，影响日常功能。在此背景下，神经症状（如脑雾、记忆缺陷和自主神经功能障碍）是最具衰弱性的，而血脑屏障（BBB）可能在这一过程中起守门人作用，因其阻止大分子、亲水化合物和外周免疫细胞进入大脑。COVID-19的血管效应，特别是针对BBB的效应，在疫情初期尚不明确，但已出现多种机制，包括内皮损伤、复杂的血管损伤以及凝血缺陷。同时，血栓炎症过程和组织缺氧可能也促进长新冠中的神经炎症。

**2. Materials and Methods**
本研究在PubMed数据库中进行全面文献检索，聚焦于三个关键词“Long-COVID”、“SARS-CoV-2”和“blood-brain barrier”。纳入标准包括2020年1月1日至2025年12月31日期间发表的研究，筛选于2026年1月进行（仅涵盖该时间点前已发表的研究）。排除标准：剔除专注于治疗或临床管理的文章、仅涉及急性COVID-19而不提及PASC（急性期后COVID-19后遗症）的研究，以及调查与已有神经疾病（如阿尔茨海默病及其他痴呆症）、精神疾病或肿瘤病史相关结局的研究，同时排除儿童人群研究。尽管并非系统综述，但研究人员采用了纳入和排除标准，并由作者独立进行系列分析。第一轮筛选由MCS执行，由WLL和ACFN以盲法独立复核。若存在数据可能不符合纳入标准的情况，则通过作者间讨论达成共识。其他作者（TEL和PCR）在数据分析阶段自由参与，基于其从疫情至今对COVID-19研究的专业知识贡献于讨论和结论。

**3. Results**
初步检索识别出121条记录，去除1条重复后，120篇文章进入下一筛选阶段；所有文章均列入参考文献列表。6条记录因可及性问题被排除（2篇非英语文章，4篇全文无法获取）。另外99篇文章未满足所有选择标准，因此最终分析纳入15篇文章，尤其在讨论部分使用了其他文章来支持论点。基于纳入标准，本研究聚焦于已发表的文献，探讨BBB功能障碍及其他与血管失调相关的次要结局作为COVID-19神经并发症发病机制中的核心机制。由于所发现研究的异质性，本综述采用了不同方法，这也是无法按照标准指南设计系统综述的原因。为便于阅读，数据被分组到不同表格中。例如，在COVID-19感染小鼠模型中，Qiao等人（2024）描述了BBB微血管损伤，包括星形胶质细胞激活、周细胞丢失和紧密连接受损。另一方面，Bonetto等人（2022）和Chaganti等人（2025）的临床研究证实，BBB破坏标志物在COVID-19感染中显著升高，并与感染严重程度直接相关，提示血管稳定化可能是减轻长期损伤的关键治疗靶点。在分子和细胞水平上，关键损伤机制是间接的，且独立于中枢神经系统（CNS）内的活跃病毒复制。Motta等人（2023）和Coelho等人（2025）在实验模型中证明，仅暴露于刺突蛋白或病毒存在即可改变BBB通透性，通过ACE2（血管紧张素转换酶2）途径失调缓激肽受体，诱导线粒体重塑和内皮凋亡。Erickson等人（2023）在Expi293F悬浮细胞中观察到，即使非复制性病毒颗粒也能穿透BBB并激发神经炎症，其中SARS-CoV-2变种（如Delta和Omicron）表现出更高的穿越效率。Zingaropoli等人（2022）在患者中发现，神经损伤（由神经丝轻链（NfL）测量）与全身感染严重程度相关，而非脑脊液（CSF）中可检测到的直接病毒入侵。回顾性队列中的CSF和免疫学分析显示持续炎症：BBB功能障碍和总蛋白水平升高是常见发现，常伴有炎症细胞因子持续升高（Jarius等人，2022；Boesl等人，2024）。Etter等人（2022）的横断面临床研究描述了由BBB受损、小胶质细胞激活和多克隆B细胞反应组成的病理三联征。在免疫学背景下，Almulla等人（2024）强调自身免疫在情感症状和慢性疲劳发展中的作用，而Spatola等人（2023）提出偏向常见冠状病毒的抗体反应可能阻碍病毒完全清除，从而持续神经炎症。关于血管完整性，Wallensten等人（2024）观察到，尽管感染期间BBB通透性增加，但这一现象可能是短暂的，一年后恢复至基线水平。然而，BBB破坏的短暂性与急性脑病的严重性形成对比，Atluri等人（2021）描述了急性脑病作为直接神经影响的例子，表明CNS功能障碍可伴随或独立于持续屏障渗漏发生，这引发了关于症状慢性化的问题，类似于Guasp等人（2022）的描述，强调神经元损伤是长新冠患者的主要功能结局。Etter等人（2022）、Spatola等人（2023）和Wallensten等人（2024）报告，其研究中的患者未接种SARS-CoV-2疫苗，因招募工作在疫苗可及之前进行。在长新冠中，文献表明这种血栓炎症表型和血管失调通常不会完全消退。这种持续的神经血管损害及由此产生的局部缺氧构成了长期症状（如慢性疲劳和脑雾）的生物学基础，即使在急性屏障渗漏的经典标志物稳定后仍持续存在。

**4. Discussion**
本研究的主要发现表明，BBB功能障碍和慢性内皮病变可能在SARS-CoV-2感染与长新冠的持续神经认知后遗症之间发挥重要桥梁作用。次要发现显示，合成文献表明这种屏障损伤在很大程度上独立于CNS内的直接病毒复制；相反，结果提示全身免疫失调、自身免疫和刺突蛋白毒性可能是相关触发因素。因此，这种持续的内皮衰竭似乎启动了由慢性神经炎症、类淋巴清除失败和持续神经轴突损伤组成的连续级联反应。为系统评估血管失调在长新冠中的作用，研究人员评估了生物标志物谱，并对照概念性零假设（H0₀），即BBB功能障碍仅是急性SARS-CoV-2感染的非特异性、短暂附带现象，与长新冠的持续神经炎症和认知结局无直接机制联系。基于本综述所选研究中的证据，拒绝H0₀似乎是合理的，因为BBB损伤可能在疾病进展中发挥重要作用。

**4.1. Direct Endothelial Activation: Viral Infection vs. Spike Toxicity**
实验模型证据表明，BBB不仅是全身炎症的靶点，也是病毒与内皮细胞直接相互作用的复合体。Sharma等人（2021）强调血源性途径是神经侵袭的关键通路，其中全身病毒播散和细胞因子风暴损害BBB完整性，促进病毒进入。Yang等人（2022）在细胞模型中证明SARS-CoV-2可以主动感染人脑微血管内皮细胞（HBMECs）。然而，需注意CNS内活跃病毒复制并非BBB损伤的先决条件。病毒-内皮相互作用即使在无生产性复制的情况下也能引发适应不良的代谢表型。Motta等人（2023）证明，HBMECs暴露于SARS-CoV-2可通过非经典NF-κB（核因子κB）通路触发炎症级联反应，诱导线粒体重塑，这种代谢改变类似于衰老相关分泌表型（SASP），导致内皮凋亡，即使在无生产性病毒复制的情况下，表明仅病毒成分的存在就足以损害内皮活力。Erickson等人（2023）在小鼠模型中观察到，刺突蛋白S1亚基和非复制性病毒颗粒可穿越BBB，引发神经炎症，且其发现强调了通

透性取决于SARS-CoV-2变种，Delta和Omicron在穿越屏障和诱导胶质细胞激活方面表现出不同效率。

**4.2. Molecular Dynamics of Disruption: The ACE2–Bradykinin Axis**
BBB破坏并非单一事件，而是由特定酶功能障碍驱动的渐进级联反应。该病理生理学的主要事件是ACE2（血管紧张素转换酶2）抑制。在正常条件下，ACE2作为代谢“刹车”，降解活性激肽。然而，Coelho等人（2025）阐明，SARS-CoV-2感染诱导细胞表面ACE2下调，可能削弱这一保护层。

**4.3. The Biochemical Trigger: Bradykinin Storm**
生化上验证缓激肽风暴理论，该酶丧失的直接后果是无法降解Des-Arg9-缓激肽（DABK）。与组成型受体不同，病理信号通过缓激肽B1受体（B1R）发生，该受体为诱导型，对积累的DABK具有高特异性亲和力。在COVID-19的炎症背景下，Coelho等人证明，配体-受体结合触发有效的细胞内级联反应，特征为Gq激活、胞质钙（[Ca²⁺]_i）突然升高和持续的一氧化氮（NO）产生，该通路促进极端血管舒张并产生局部细胞毒性环境。

**4.4. Structural Collapse: Claudin-5 and Pericytes**
生化风暴最终似乎靶向屏障的物理结构。在此背景下，主要靶点是Claudin-5，这是BBB紧密连接的基础四跨膜蛋白，在应激和感染的细胞环境中，这些分子形成限制细胞旁通行的“拉链”。B1受体信号与结构完整性的交叉导致相关血管结局：体内证据证实，持续钙信号和肌动蛋白细胞骨架重组迫使Claudin-5内吞或降解。同时，Qiao等人提供了周细胞（为毛细血管提供机械支持的细胞）丢失的关键体内确认。因此，没有Claudin-5锚定于膜且无周细胞支持，屏障完整性显著丧失，导致血浆成分不受控制地渗漏到实质中，形成水肿，这与神经COVID中观察到的严重组织损伤直接相关。

**4.5. Systemic Immune Aggravation and Thromboinflammation**
从病理学角度，血栓炎症可概括为凝血（因血栓形成）与免疫系统（因炎症）之间的双向过程。在COVID-19事件中，从内皮损伤向全身性神经功能障碍的转变由全身性过度炎症状态介导，该状态演变为血栓炎症表型。本综述中选定的研究阐明外周免疫失调如何转化为CNS病理学。

**4.6. Immunologic Imprinting**
长新冠中炎症的持续性并非随机，而是由特定免疫学谱驱动。Spatola等人（2023）引入了“免疫印记”的关键概念，证明神经结局受先前接触其他冠状病毒的影响。这种偏向性免疫反应不足以有效清除病毒，导致慢性激活状态。严重神经COVID中已识别出独特特征，如IL-6（白细胞介素-6）和TNF-α（肿瘤坏死因子-α）水平升高，这些细胞因子可能与脑病严重程度相关。Almulla等人分析了慢性炎症与特定结局之间的关系，发现长新冠患者中自身免疫标志物显著升高，特定自身抗体（如IgM-MBP（髓鞘碱性蛋白）和IgG-MBP）作为综合征的一般预测因子，而IgG-MOG（髓鞘少突胶质细胞糖蛋白）的存在与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）相关。IgM-突触素和IgA-MBP被确定为情感症状的强预测因子。这种全身性自身免疫加剧与病毒感染一起作为额外神经后果的主要触发因素。急性期研究发现CSF中完全缺乏抗神经元抗体，表明长新冠的持续神经表现并非由局部鞘内反应，而是由针对CNS蛋白的持续全身性自身免疫功能障碍所特征。

**4.7. Systemic and Cns Inflammation**
所选研究中出现的一个关键预后假说是，广泛全身性炎症可能是神经炎症的决定因素。Bonetto等人（2021）和Zingaropoli等人（2022）独立确认，BBB破坏的血浆标志物（S100B、MMP-9（基质金属蛋白酶-9））和神经元损伤标志物（NfL）显著升高，并与全身疾病严重程度相关。Jarius等人（2022）和Boesl等人（2024）报告，COVID-19患者未表现出经典病毒性脑炎，但许多患者存在BBB破坏（CSF白蛋白商（Q_Alb）升高），同时缺乏CSF细胞增多。Boesl等人（2024）特别指出，这指向“细胞因子脑病”而非CNS中直接病毒复制；损伤可能由可溶性因子（细胞因子、纤维蛋白原等）通过受损屏障介导，而非T细胞浸润。Wallensten等人（2024）观察到，尽管NfL和胶质细胞激活标志物（GFAp）在4个月时达到峰值，但在许多患者中12个月时趋于正常化，但症状在生物标志物不持续升高的情况下持续存在，提示初始“冲击”可能触发后续自我维持的神经退行性过程。

**4.8. Thromboinflammation and Hypoxia as Functional Outcomes**
Etter和Bonetto组描述的生化环境（细胞因子、MMP-9升高）为血栓炎症创造了完美底物。Atluri等人（2021）聚焦于脑病的临床表现，其对“意识模糊状态”和“精神状态改变”的描述与可能的缺氧/代谢性病因而非纯感染性病因一致。整合显示周细胞丢失和毛细血管不稳定的发现，全身数据还提示发炎内皮中抗凝特性的丧失。急性感染数据通过尸检提供了解剖学确认：微血栓和血小板聚集体物理粘附于脑血管壁，该过程由刺突蛋白（Spike蛋白）直接激活内皮驱动。当将此模型转置到长新冠时，一般文献表明血栓炎症表型不会消退。由于目前方法学上无法在慢性期对脑内血小板损伤进行体内可视化，因此需要外推急性模型来解释在这些患者中观察到的持续全身性血小板过度激活，这些激活的血小板持续释放延长BBB通透性的介质。Ryu等人（2024）提出了纤维蛋白诱导神经毒性的分子基础，对比临床数据和生物标志物，支持微循环衰竭导致大脑缺氧作为功能性结局的假说。这种“功能性偏离”和持续的神经血管损害可维持局部缺氧，形成长期临床发现（如“脑雾”和与ME/CFS的强烈重叠）的生物学基础。

**4.9. Chronic Consequences: From Impaired Metabolic Clearance to Synaptic Excitotoxicity**
神经血管单元破坏和血栓炎症的最终后果可能建立神经退行性环境。本综述所选文献表明，长新冠代表了一种加速生物衰老和蛋白病状态，由清除机制失败和突触兴奋毒性驱动。从这一假说，可以提示持续的血管损害如何转化为微循环衰竭和神经毒性代谢物在脑实质中的停滞。

**4.10. From Cytokine Storm to Glymphatic Clearance Failure**
连接血管损伤与神经退行性的一个关键但常被忽视的机制是类淋巴系统受损。Chaganti等人（2025）描述，血管周围间隙（负责代谢废物清除）在长新冠中结构和功能上均受损。由于类淋巴流动由动脉搏动驱动并依赖于星形胶质细胞足突中水通道蛋白-4（AQP4）通道的极性，内皮损伤和周细胞丢失可能损害这一清洁系统的“泵”功能。AQP4是CNS中主要的水通道蛋白，促进BBB-CSF界面的双向水运输，以维持渗透平衡、调节脑废物清除和管理离子稳态。血管周围间隙的充血可导致神经毒性代谢物和炎症细胞因子在实质内停滞。该机制与Theoharides和Kempuraj（2023）的假说一致，即这些血管周围位置的肥大细胞激活作为物理和化学阻塞因素，阻止β-淀粉样蛋白和tau蛋白的引流，从而促进其病理聚集。

**4.11. The “Fusogen Storm”, Neurodegenerative Phenotype, and Synaptic Excitotoxicity: The Basis of Brain Fog**
尽管神经元状态不是本综述的核心焦点，但该临床状况在多项研究中同时出现。Sfera等人（2023）提出了“融合风暴”模型，认为SARS-CoV-2刺突蛋白诱导细胞间融合和细胞内钙积累，模拟早期阿尔茨海默病（AD）的分子病理学。Kirmizibekmez等人（2025）使用功能连接磁共振成像识别出COVID后患者中与痴呆模式重叠的神经网络紊乱，提示加速神经退行性表型。Almulla等人（2024）证明这不是被动退化，而是活跃的自身免疫过程；其检测到针对CNS不同靶点（MBP、MOG和突触素）的免疫球蛋白，表明未清除的细胞碎片触发继发性自身免疫攻击。患者血浆中NfL的升高是这种持续轴突破坏的明确液体生物标志物。尽管细胞死亡解释了长期缺陷，但波动性认知症状更可能由突触功能障碍解释。在长新冠中，一种可能的解释是上调表明广泛性谷氨酸能兴奋毒性状态。慢性神经炎症和缺氧环境降低了神经元激活阈值，神经元似乎上调AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸）受体，导致代谢耗竭和突触噪声。Fujimoto等人（2025）通过可视化长新冠患者脑中AMPA受体的系统性上调，支持了这一假说。这种兴奋毒性状态，结合突触可塑性标志物的丧失，为注意力和记忆保留缺陷提供了连贯的机制解释。此外，Reas等人（2025）强调这种脆弱性具有遗传分层：APOE ε4等位基因携带者修复这种突触损伤的能力较差，易导致永久性认知下降。该多态性是晚发性散发性阿尔茨海默病的已知遗传风险因素，携带者风险增加（非携带者10-15%，ε4杂合子20-25%，ε4纯合子30-55%）。

**5. Study Limitations**
尽管提出的机制一致，但本综述存在当前文献固有的局限性。临床随访中对长新冠的定义存在异质性，且常缺乏对基线混杂因素的统计调整。此外，部分生物标志物缺乏特异性，在其他全身性条件下也会波动，需谨慎分离SARS-CoV-2的独家影响。最明确的BBB结构崩溃证据主要来自原始病毒株暴露研究，因此需针对后续变种验证该血栓炎症表型。从方法学角度，研究设计优先采用叙事性方法，未对所选文章使用正式偏倚风险评估工具。此外，由于不同纳入标准，大量COVID-19相关文章未能被纳入，这反映了疫情后研究领域的异质性。研究人员希望为针对特定方面的新研究做出贡献，以更好地理解疫情后效应并改善COVID-19相关健康参数的管理。

**6. Conclusions and Perspectives**
本综述中的证据表明，BBB功能障碍是长新冠中一个重要且多方面的致病机制。研究人员描述了一个连续的致病级联：由分子失衡驱动的初始内皮损伤进展为结构屏障崩溃、血栓炎症和类淋巴清除受损。这一系列事件提示，认知衰退和疲劳的临床表现并非孤立的神经元缺陷，而是全身性血管衰竭改变CNS代谢和稳态环境的后果。尽管连接血管损伤与神经退行性的分子通路日益清晰，但将这些知识转化为临床实践仍具挑战。此外，长新冠已显示BBB标志物正常化，但与长期症状无相关性，表明其他机制参与，由初始破坏的后果而非持续渗漏所支撑。未来研究应侧重于在更大队列中验证这些生物标志物，并进行严格临床试验，以确定旨在稳定血管的治疗策略是否能有效中断这一病理循环，最终改善长新冠的认知结局。AQP-4、APOE ε4和血管脆弱性标志物是良好初始候选者，而免疫相关标志物虽非人群影响优先，但也可能贡献。关键新兴机制在BBB损伤与CNS功能障碍的复杂相互作用中示意性呈现。