综述：ADAM12在基质检查点机制中的作用：整合实体瘤中的肿瘤微环境重塑与治疗耐药性

《Cell Communication and Signaling》：ADAM12 in a stromal-checkpoint framework: integrating tumor microenvironment remodeling and therapy resistance in solid tumors

　　

摘要

目前，肿瘤微环境被视作决定治疗敏感性的重要调节因素。在本综述中，我们基于已发表的关于间质和成纤维细胞检查点的研究，采用整合性间质检查点框架，来阐述那些将细胞外基质重塑、代谢压力、血管功能障碍以及免疫排斥等因素结合在一起，从而形成耐药性肿瘤生态系统的间质调控机制。我们重点关注解整合素和金属蛋白酶12（ADAM12），因为高ADAM12水平或ADAM12阳性的肿瘤-间质状态与胶原丰富的纤维化组织、机械信号转导、缺氧相关应力、乳酸相关酸中毒、免疫排斥性的空间结构以及实体瘤的耐药性之间存在关联。相关证据包括针对成纤维细胞、间充质间质细胞和肿瘤细胞的实验研究；机制层面的底物和信号传导分析；空间及临床数据集；以及与淋巴引流、肿瘤引流淋巴结活化、组织驻留免疫细胞和ILC2/2型免疫反应相关的更广泛的组织层面免疫背景研究。通过这些不同层面的证据，ADAM12被证实是一种能够根据亚型及细胞起源差异发挥作用的标志物、信号放大因子，同时也是某些高屏障肿瘤状态下具有情境依赖性的潜在靶点。我们探讨了如何利用与ADAM12相关的生物标志物、空间屏障分析以及间质活化策略，来辅助患者的分层以及联合疗法的设计。总体而言，与ADAM12相关的生物学机制为研究在特定肿瘤环境中，间质耐药性是如何形成、维持以及如何通过治疗进行重塑提供了有价值的模型。