综述：OX40-OX40L共刺激通路作为皮肤与气道炎症中免疫持久性的共同驱动机制

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：The OX40-OX40L Co-Stimulatory Pathway as a Shared Driver of Immune Persistence in Skin and Airway Inflammation

　　

OX40-OX40L共刺激通路已成为调控T细胞存活与免疫记忆的关键调节因子。尽管该通路传统上与2型炎症相关，但其功能可延伸至皮肤及呼吸道黏膜等多种屏障组织，在这些部位整合上皮信号与适应性免疫应答。本研究旨在通过叙述性综述系统整合OX40-OX40L轴作为皮肤与气道炎症性疾病中免疫持久性共同驱动机制的现有证据，并探讨其治疗意义。研究人员基于PubMed、Scopus及Web of Science数据库截至2026年2月的文献检索结果开展叙述性综述，纳入涉及OX40-OX40L生物学特性及靶向治疗的实验、转化与临床研究。研究结果表明，OX40信号作为晚期共刺激通路，可维持效应T细胞存活、促进组织驻留记忆T细胞（TRM）形成并调节调节性T细胞（Treg）功能。在屏障组织中，上皮源性警报素如胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和白细胞介素-33（IL-33）可诱导抗原呈递细胞表达OX40L，进而增强2型极化免疫应答。该轴参与特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎及鼻息肉病的慢性炎症过程，支持2型炎症性疾病中存在共享的免疫持久性机制这一概念。除2型免疫外，OX40-OX40L信号还参与Th1、Th17及Th22介导的应答，并在自身免疫病、纤维化疾病及淋巴增殖性疾病中发挥重要作用。靶向该通路的干预策略，尤其是单克隆抗体如amlitelimab的临床应用，已显示出显著的临床疗效，提示其具有实现持久疾病修饰的潜力。综上，OX40-OX40L轴是连接屏障组织上皮激活与适应性免疫记忆的重要免疫通路，其在维持免疫持久性中的作用为理解慢性炎症性疾病提供了概念框架，并支持针对上游共刺激通路的疗法开展进一步研究。

引言

OX40（CD134）属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族，在T细胞活化后诱导表达，主要分布于活化的CD4⁺ T细胞，也可在CD8⁺ T细胞、记忆T细胞及特定Treg亚群中检测到。其配体OX40L（CD252/TNFSF4）主要由抗原呈递细胞（APC）如树突状细胞表达，在炎症条件下也可由B细胞、内皮细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞表达。OX40与OX40L结合后可增强T细胞扩增、存活及向效应与记忆群体分化，同时削弱抑制性Treg功能，从而在抗原识别后巩固适应性免疫应答。与早期共刺激信号不同，OX40-OX40L轴属于晚期共刺激通路，可强化T细胞持久性与免疫记忆。OX40L信号还可调节APC功能及细胞因子产生，其在树突状细胞上的表达对有效致敏及记忆形成至关重要，尤其在皮肤免疫应答中。上皮源性警报素通过诱导树突状细胞表达OX40L调控屏障组织中的OX40-OX40L信号，促进2型极化OX40⁺ T细胞的扩增与持续存在，这一机制参与特应性皮炎及其他2型疾病的慢性T细胞介导炎症。临床研究证实，特应性皮炎患者皮损及外周血中OX40与OX40L表达均升高，且与疾病活动度及慢性化程度相关。类似机制也存在于气道，OX40-OX40L信号参与过敏原驱动的Th2炎症，其中嗜碱性粒细胞可作为非经典APC启动并维持OX40依赖的免疫应答。上述发现表明，OX40-OX40L轴是屏障组织中免疫持久性的核心放大器，通过整合上皮危险信号、APC与T淋巴细胞，促进长寿命效应与记忆T细胞应答，限制调控功能并促进慢性炎症。越来越多的证据表明，OX40信号不仅局限于经典Th2极化，在慢性疾病状态下可支持多种T细胞谱系间的免疫可塑性，这使其成为极具潜力的治疗靶点，也为2型炎症性疾病靶向该通路提供了理论依据。

材料与方法

本研究为叙述性整合综述，系统整合OX40-OX40L共刺激轴在2型炎症性疾病屏障组织中的实验、转化与临床证据，重点关注该通路在皮肤与气道中的作用、对效应、记忆及调节性T细胞程序的调控，以及靶向该通路单克隆抗体的转化研发进展。研究人员在PubMed/MEDLINE、Scopus及Web of Science数据库中开展针对性文献检索，检索时限截至2026年2月，检索词组合包括“OX40”“OX40L”“TNFRSF4”“TNFSF4”“共刺激”“2型炎症”及疾病特异性术语如特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、鼻息肉病、接触性皮炎、慢性荨麻疹、白癜风及纤维化皮肤病。经标题摘要筛选及全文评估后，纳入标准聚焦于涉及OX40-OX40L通路免疫机制或靶向治疗的相关研究，涵盖实验研究、转化研究、临床试验及相关综述。本综述采用定性整合分析方法，未进行系统评价或定量分析。

OX40（TNFRSF4）属于肿瘤坏死因子受体超家族，其配体OX40L（TNFSF4）属于肿瘤坏死因子配体家族，二者的相互作用构成主要的共刺激通路，可放大并维持T细胞介导的免疫应答。OX40-OX40L相互作用通常发生在抗原识别后24–72小时，作为晚期共刺激通路延长T细胞活化、克隆扩增及效应细胞存活。OX40信号通过募集TNF受体相关因子（TRAF）衔接蛋白（主要为TRAF2、TRAF5及TRAF6）激活NF-κB、PI3K-AKT、ERK及STAT5通路，这些级联反应促进T细胞存活与增殖，以环境依赖性方式增强效应细胞因子产生，并通过下调FoxP3及CTLA-4表达抑制调控程序，同时通过诱导趋化因子受体促进组织迁移与驻留。OX40在T细胞受体结合及CD28依赖的共刺激后短暂诱导于活化T细胞表面；与此同时，OX40L在活化APC（尤其是树突状细胞、巨噬细胞及B淋巴细胞）上上调，炎症条件下也可在内皮细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞表达。功能研究证实，OX40-OX40L相互作用对树突状细胞依赖的T细胞共刺激至关重要，小鼠接触性超敏反应模型中树突状细胞缺乏OX40L会导致致敏缺陷及CD4⁺ T细胞活化受损。TSLP-OX40-OX40L轴的发现为上皮屏障破坏与适应性Th2免疫之间的机制关联提供了证据：损伤上皮细胞释放的TSLP可诱导树突状细胞向促Th2表型极化，其特征为高OX40L表达及IL-12抑制，从而促进炎性Th2细胞的启动、存活及再激活。实验性阻断OX40L可减少小鼠及非人灵长类动物模型中Th2细胞再激活、IgE产生及过敏性炎症，确立该轴为慢性2型免疫应答的核心驱动因素。Croft团队的研究证实OX40是晚期共刺激信号的分层调节因子，可维持CD4⁺及CD8⁺ T细胞的活化、免疫细胞代谢及长期免疫记忆，甚至在CTLA-4及PD-1抑制信号存在时仍可部分维持T细胞应答。OX40信号作用于层级化、时序性共刺激网络中，初始T细胞启动依赖抗原识别及CD28介导的CD80-CD86共刺激，而可诱导TNFR家族成员（包括OX40、4-1BB及GITR）仅在启动阶段后被激活，以维持效应存活、延长克隆扩增并巩固免疫记忆，这使OX40-OX40L轴成为慢性炎症背景下强化T细胞持久性的晚期共刺激通路。OX40对记忆CD4⁺ T细胞的生成与维持至关重要，可通过TRAF2及NF-κB依赖的方式促进效应向记忆分化及有效的回忆应答，OX40缺陷小鼠中可见记忆形成受损及适应性免疫减弱。OX40-OX40L轴通过限制Treg分化与抑制功能、同时促进效应T细胞扩增与持续存在，调控免疫平衡与T细胞可塑性。OX40信号可抑制外周Foxp3⁺ Treg诱导并削弱已建立Treg的抑制能力，而在IL-4或IFN-γ富集环境中分别促进Th2或Th1分化。这种对调控与效应区室的双重调节作用，为组织特异性免疫偏移及该通路在皮肤与黏膜等屏障组织中维持2型偏斜炎症的优势作用提供了机制基础。除TSLP外，上皮源性细胞因子IL-33也可通过增强Th2极化并构建正反馈环路正向调控OX40-OX40L轴：IL-33可增强OX40L依赖的树突状细胞介导的Th2应答，并上调T细胞上IL-33受体ST2的表达，从而维持2型炎症持久性。OX40L在抗原呈递及基质细胞上的激活可产生细胞内在效应，共同塑造免疫应答并强化炎症持续性：在树突状细胞中，OX40L可增强共刺激分子表达及细胞因子产生，巩固T细胞活化；在内皮细胞中，可促进T细胞黏附及组织浸润；在肥大细胞及嗜碱性粒细胞中，可放大促炎介质释放及IL-4产生，强化Th2应答。反之，可溶性OX40与OX40L结合可通过抑制Fyn、PI3K及RhoA依赖的信号通路限制肥大细胞活化，减轻系统性过敏反应，提示该通路在特定炎症环境中存在环境依赖性的调控或双向效应。这些机制共同构建了正反馈环路，维持T细胞活化、促进免疫记忆，并推动屏障组织从急性炎症向慢性炎症转变。除经典Th2极化外，OX40-OX40L轴在T细胞应答晚期阶段还支持多种效应亚群的差异化、扩增及长期持续存在，包括Th1、Th17及Th22细胞，尤其在慢性炎症状态下的屏障组织中。OX40在CD28依赖的启动后诱导表达，传递环境依赖的共刺激信号以强化已建立的免疫应答：在IL-12富集环境中促进Th1分化，在IL-6、TGF-β及上皮源性细胞因子主导的环境中促进Th17/Th22极化。这些持续但时序受限的效应巩固了效应细胞命运决定及免疫学持久性，使该通路成为屏障部位异质性慢性炎症的核心调节因子。

OX40-OX40L在皮肤与黏膜屏障免疫中的作用

OX40-OX40L轴是屏障组织中连接上皮激活与适应性免疫的关键界面。在皮肤中，该通路参与2型介导炎症的启动与维持，小鼠模型及特应性皮炎患者皮损中均证实二者表达升高。持续OX40信号促进皮肤驻留记忆T细胞在临床表现非皮损皮肤中持续存在，为疾病在临床缓解后复发提供了机制解释。特应性皮肤中IL-33与OX40L共表达与IL-4、IL-13及IL-22产生增强及表皮屏障完整性受损加重相关，支持该轴在慢性上皮功能障碍中的作用。呼吸道黏膜呈现相似的免疫组织结构：上皮源性信号诱导支气管及鼻上皮中树突状细胞、嗜碱性粒细胞及内皮细胞表达OX40L，促进OX40⁺ Th2细胞扩增，驱动哮喘中的嗜酸性炎症、黏液高分泌及气道高反应性。部分实验模型显示，即使无经典树突状细胞参与，嗜碱性粒细胞仍可通过OX40L依赖的相互作用启动并放大2型炎症的关键特征。过敏性鼻炎及鼻息肉病中也观察到类似的模式：上皮警报素表达、OX40L上调及具有Th2或混合Th2/Th22表型的OX40⁺ T细胞富集。上述观察结果共同表明，OX40-OX40L轴是连接屏障组织各部位上皮激活与适应性免疫记忆的核心通讯通路。通过在皮肤及上下气道放大OX40⁺ T细胞应答，该通路破坏上皮稳态并维持慢性炎症，支持2型疾病是受免疫持久性稳定的共享致病轴在不同组织中的特异性表现这一概念。

OX40-OX40L作为2型炎症的共享轴：泛2型视角

2型炎症已从局限于经典过敏应答的概念发展为涵盖多种由共享免疫机制驱动的慢性疾病的整合框架，特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎及鼻息肉病的核心特征包括Th2细胞、2型固有淋巴样细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及IL-4、IL-5、IL-13的产生，这些因素共同破坏上皮屏障完整性并维持致敏状态。在此背景下，OX40-OX40L轴成为连接不同上皮区室、稳定跨疾病状态2型免疫应答的核心免疫整合因子。OX40信号通过促进Th2细胞存活、效应功能及组织驻留记忆（TRM）形成，推动急性适应性应答向慢性复发性炎症转变。多疾病的一致证据支持这一假说：在特应性皮炎中，OX40-OX40L信号维持非皮损皮肤中的Th2极化及记忆T细胞；在哮喘中，T细胞上的OX40及树突状细胞、嗜碱性粒细胞上的OX40L参与嗜酸性炎症及气道高反应性；在过敏性鼻炎及鼻息肉病中，OX40-OX40L表达与疾病严重程度及慢性上气道炎症相关。这些发现支持共享2型炎症网络的概念，即不同临床实体可能是涉及OX40-OX40L信号的重叠免疫通路在组织中的特异性表现。这一框架为靶向OX40-OX40L通路的治疗策略提供了坚实的理论依据，也为开发旨在恢复屏障组织免疫稳态的共享生物标志物及干预策略奠定了基础。

特应性皮炎

特应性皮炎是2型皮肤炎症的典型代表，也是OX40-OX40L轴研究最为深入的人类疾病模型。表皮屏障功能障碍及过敏原、微生物的持续暴露诱导角质形成细胞释放上皮警报素TSLP、IL-33及IL-25。这些细胞因子促进真皮树突状细胞上调OX40L，并支持具有Th2表型的OX40⁺ CD4⁺ T细胞扩增。OX40-OX40L信号维持效应T细胞增殖、分化及存活，同时削弱抑制性Treg功能。活化T淋巴细胞产生IL-4、IL-13及IL-31，进一步加重皮肤屏障功能障碍、加剧瘙痒并驱动自我延续的炎症循环。OX40信号促进皮肤驻留记忆T细胞（TRM）的生成与长期维持，这些细胞留存于临床非皮损皮肤中，促进疾病复发。活动期特应性皮炎皮损的免疫组化研究显示，浸润淋巴细胞上OX40及树突状细胞、肥大细胞、真皮内皮细胞上OX40L显著过表达，其表达水平与SCORAD评分及总体临床严重程度相关。该轴的作用还延伸至疾病慢性期，持续OX40-OX40L信号支持混合Th2/Th22免疫表型，并与Th1及Th17亚群扩增相关，提示OX40可能参与从急性到慢性炎症的转变，支持效应T细胞存活及长期炎症记忆的建立。OX40刺激还可激活抗凋亡机制（包括Bcl-2及Bcl-xL信号），延长淋巴细胞存活并促成炎症慢性化。抑制OX40-OX40L通路已成为中重度特应性皮炎的潜在治疗策略，2期临床试验显示靶向该轴的单克隆抗体可带来具有临床意义的疾病严重度改善（EASI评分降低约50–60%），且安全性特征总体良好。除临床疗效外，OX40-OX40L阻断还可能通过影响Th1、Th17及Th22通路发挥更广泛的免疫调节作用，提示其可能诱导超越短暂细胞因子抑制的免疫调节效应，但其应答的长期持久性及疾病修饰意义仍有待研究。

哮喘

OX40-OX40L轴在过敏性哮喘中2型炎症的放大与持久维持中起核心作用。过敏原、病毒感染及污染物等环境触发因素促进支气管黏膜释放上皮警报素并上调OX40L，维持Th2驱动的气道炎症。动物模型证实，OX40或OX40L的基因缺陷或抗体阻断可减少卵清蛋白或屋尘螨诱导的哮喘模型中的肺部嗜酸性粒细胞浸润、Th2细胞因子产生、黏液分泌及血清IgE水平。此外，OX40信号支持肺内效应及记忆CD4⁺ T细胞的持续存在与再激活，可能参与疾病慢性化及急性加重易感性。除树突状细胞-T细胞相互作用外，部分实验模型显示嗜碱性粒细胞在过敏原暴露后上调OX40L，进一步放大2型免疫应答。人类哮喘患者中，支气管黏膜下层及支气管肺泡灌洗液中OX40与OX40L表达升高与嗜酸性粒细胞增多及局部IL-4表达相关，支持该通路参与2型驱动的气道炎症。柴油废气颗粒及链格孢属真菌等环境刺激可进一步增强呼吸道上皮的OX40L表达。卵清蛋白诱导的哮喘小鼠模型中，给予重组OX40L或过继转移OX40⁺ T淋巴细胞可加剧嗜酸性炎症及IL-4、IL-6、IL-13、IL-17、TNF-α及IFN-γ产生，而中和OX40L可减少肺部炎症、NF-κB激活及T细胞增殖，共同支持TSLP-OX40L-Th2炎症环路在过敏性气道炎症中的作用，凸显该轴作为哮喘潜在治疗靶点的价值。在更接近人类哮喘的屋尘螨慢性暴露模型中，OX40中和可减少炎症细胞浸润、效应及记忆CD4⁺ T细胞应答及IL-4、IL-5、IL-13、IL-17产生，同时改善肺功能并降低过敏原特异性IgE及IgG1水平，这些效应在疾病建立后启动治疗时仍可维持，且在屋尘螨过敏个体的外周血单个核细胞中可部分重现，支持其转化相关性。值得注意的是，OX40-OX40L轴还与哮喘糖皮质激素抵抗相关：该通路促进Th2效应及记忆CD4⁺ T淋巴细胞存活，降低其对糖皮质激素诱导凋亡的敏感性。儿童患者中，血清OX40L水平升高与激素抵抗型哮喘、IgE升高、嗜酸性粒细胞增多、肺功能差及哮喘控制不佳相关，提示该通路既可作为治疗靶点，也可作为过敏性哮喘的潜在生物标志物。

过敏性鼻炎与结膜炎

过敏性鼻炎具有Th2主导的免疫特征。过敏患者鼻黏膜活检显示，浸润CD4⁺ T细胞上OX40上调，树突状细胞及内皮细胞表达OX40L，循环可溶性OX40L水平与疾病严重程度相关，支持其作为局部炎症活动替代标志物的潜力。实验研究表明，反复过敏原暴露可增强鼻黏膜树突状细胞OX40L表达并促进局部2型炎症反应。沉默OX40L可减少卵清蛋白诱导的过敏性鼻炎小鼠模型的过敏症状、嗜酸性粒细胞浸润及IL-5产生，同时增加调节性T细胞，符合向耐受性免疫表型转变的特征。过敏性鼻炎患者B淋巴细胞上OX40L表达升高，且与总血清IgE浓度及CD4⁺ T细胞产生的IL-4相关。此外，固有淋巴样细胞（尤其是ILC2）可能通过OX40-OX40L依赖的天然-适应性免疫相互作用参与上气道炎症。过敏性结膜炎中也观察到OX40-OX40L轴的类似参与：结膜上皮及常驻树突状细胞中OX40L表达升高与OX40⁺ CD4⁺ T淋巴细胞聚集及临床疾病严重程度相关。实验模型中，阻断OX40或OX40L可减轻嗜酸性粒细胞浸润及Th2细胞因子产生，同时改善眼部炎症体征。接受OX40-OX40L靶向药物治疗特应性皮炎或结节性痒疹的患者中观察到的过敏性结膜炎症状改善，虽仍需正式验证，但在生物学上与OX40-OX40L信号在多种2型炎症屏障组织中的参与一致。这种更广泛的上游免疫调节活性可能在机制上有别于IL-4Rα或IL-13抑制等靶向下游效应通路的策略。

鼻息肉病

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）中的持续性2型炎症常与哮喘、特应性疾病共存，表现为显著嗜酸性粒细胞浸润及相对糖皮质激素抵抗。该炎症内型与疾病严重程度、复发及合并症相关，且与鼻窦黏膜内OX40-OX40L信号增强有关。临床及组织水平证据支持OX40-OX40L轴在CRSwNP中的致病作用：鼻息肉患者息肉组织中OX40L在蛋白及mRNA水平均表达升高，且与特应性疾病患病率、哮喘及组织嗜酸性粒细胞增多相关。OX40L主要表达于息肉组织的树突状细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞及CD3⁺淋巴细胞，提示其参与固有与适应性免疫区室。OX40L过表达可独立于过敏致敏发生，提示上皮及固有免疫信号在该疾病炎症微环境中的重要作用超越经典IgE驱动机制。

过敏性接触性皮炎

过敏性接触性皮炎（ACD）是由低分子量半抗原触发的经典IV型T细胞介导免疫反应。在此背景下，OX40-OX40L轴通过促进T细胞活化、扩增及持久性参与接触性超敏反应的致敏期与效应期。实验研究表明，遗传或功能性阻断OX40L可减轻接触性超敏反应，而OX40L过表达则加剧皮肤炎症、淋巴细胞增殖及IL-2、IFN-γ等细胞因子产生。半抗原暴露后，上皮及抗原呈递细胞激活促进朗格汉斯细胞及真皮树突状细胞表达OX40L，支持接触性超敏反应特征的Th1及Th17偏斜免疫应答。累积证据表明ACD具有免疫异质性，不同半抗原诱导不同的T细胞极化模式：镍暴露与突出的固有免疫激活及以Th1/Th17为主、伴显著Th22成分的应答相关，而香料及橡胶相关过敏原则倾向于诱导更强的Th2/Th22偏斜及较弱的Th1/Th17参与。人类ACD中，过敏原暴露后表皮朗格汉斯细胞、真皮树突状细胞、巨噬细胞及角质形成细胞均可检测到OX40L表达，其与OX40⁺ CD4⁺ T淋巴细胞存在及混合Th1/Th2/Th17细胞因子环境相关。阻断OX40-OX40L可减少驻留记忆T细胞增殖及效应细胞因子产生，支持该通路参与局部免疫再激活及慢性或复发性疾病。

OX40在2型炎症之外的作用

OX40-OX40L轴参与维持疾病持久性的慢性炎症网络。皮损中OX40⁺ CD4⁺ 效应记忆T淋巴细胞频率升高，且具有迁移能力强、抗凋亡表型，同时髓系及内皮细胞表达OX40L，支持持续的共刺激信号及慢性T细胞活化。OX40还调控炎症皮肤中的组织驻留调节性T细胞（Treg）：实验数据显示OX40信号可能通过抑制Th17分化稳定皮肤驻留Treg，而OX40信号缺失则促进IL-17A及RORγt表达，导致自发性皮肤炎症。该通路在不同炎症及免疫介导皮肤病中的疾病特异性免疫背景及功能后果各异。

自身免疫与免疫失调性皮肤病

化脓性汗腺炎（HS）研究中发现调节性T细胞中TNFRSF相关通路失调，伴随Th17偏斜及调控功能丧失，凸显OX40在HS发病中的环境依赖性作用。胶带剥离采样转录组分析证实，HS患者皮损及非皮损皮肤中OX40均上调，且与疾病严重程度及TNF-α、Th17驱动炎症特征相关，支持亚临床炎症场概念，并将OX40鉴定为潜在疾病活动生物标志物。然而，OX40通路抑制单药治疗在HS中未显示足够疗效，凸显单一靶点策略在免疫异质性显著疾病中的局限性。TNF-α与OX40L联合阻断的双特异性抗体SAR442970（brivekimig）可较单通路抑制更广泛地抑制炎症基因程序，包括减少T细胞增殖及Th1、Th2、Th9、Th17特征，目前正在HS的2期临床评估中。慢性自发性荨麻疹（CSU）中，肥大细胞是免疫激活的核心协调者，其组成性及FcεRI诱导的OX40L表达可与OX40⁺ T细胞发生双向信号传导，可能参与T细胞活化、效应持久性及调控功能受损，在IgE依赖及自身免疫驱动的疾病中均发挥作用。白癜风中，OX40-OX40L共刺激轴激活与细胞毒性及辅助T细胞应答增强相关，支持Th1/Th17偏斜免疫表型及调节性T细胞（Treg）功能改变。OX40信号可能损害Treg抑制活性并支持自身反应性效应细胞持续存在，促进免疫失调及疾病慢性化。该通路参与T滤泡辅助细胞分化，也支持其在免疫记忆及复发倾向中的作用。天疱疮发病机制中，OX40信号通过促进CD4⁺ T细胞向T滤泡辅助（Tfh）表型分化，可能增强IL-21依赖的B细胞活化，促进致病性抗桥粒芯蛋白自身抗体产生。因此，抑制OX40-OX40L通路可能减少Tfh介导的B细胞活化及自身抗体产生，而该通路持续激活则可能促成致病性体液免疫应答。

纤维化疾病

瘢痕疙瘩中OX40-OX40L表达升高伴随调控免疫标志物减少，与持续效应T细胞活化及慢性纤维炎症反应相关。瘢痕疙瘩病变富集记忆及组织驻留T细胞，调节性T细胞频率降低，提示与慢性炎症及复发相关的失调免疫微环境。持续OX40-OX40L信号还与成纤维细胞活化、TGF-β1产生增加及真皮重塑相关。临床非皮损邻近皮肤中OX40表达提示存在可能促成疾病持久的亚临床炎症活动。硬化型皮肤慢性移植物抗宿主病中，OX40L表达升高见于与系统性硬化症重叠的纤维炎症免疫特征中。系统性硬化症中，纤维化皮肤及血清中OX40L过表达与炎症负荷及疾病进展相关，而实验性阻断OX40L可减轻体内炎症驱动的纤维化。尽管硬斑病经典表现为Th1偏斜，OX40-OX40L信号也可能在硬化谱系疾病中类似地参与持续免疫激活及慢性成纤维细胞刺激。

淋巴增殖性疾病

蕈样肉芽肿（MF）及Sezary综合征（SS）中，肿瘤性T细胞异常共表达OX40及其配体OX40L，形成自分泌共刺激环路，可能促进恶性T细胞增殖、存活及凋亡抵抗。这种在正常T淋巴细胞中不存在的双重表达，将OX40-OX40L信号的相关性从炎症扩展至淋巴增殖性疾病。小鼠模型中，抗体阻断OX40或OX40L可减少皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）细胞系增殖，抑制下游AKT、ERK、p38及JNK信号通路，并抑制肿瘤生长。后续研究支持OX40信号在CTCL中的致癌相关性：OX40基因消融可减少MyLa及SeAx CTCL细胞系的肿瘤生长、血管内渗及转移播散，机制涉及ERK依赖途径；OX40表达促进Th2偏斜细胞因子环境、增加M2极化巨噬细胞浸润，并通过诱导VEGF-C增强淋巴管生成，促成促肿瘤微环境。MF及SS中协调的OX40-OX40L激活可启动NF-κB、PI3K/AKT及BCL-2依赖的存活通路，有利于恶性T细胞克隆扩增及长期持续存在，其表达水平与临床分期及肿瘤负荷相关。这些发现共同支持探索OX40靶向策略作为MF及SS的潜在治疗方法。

讨论

现有实验与临床证据表明，OX40-OX40L轴是屏障组织免疫持久性的重要调节因子，参与从短暂免疫激活向持续性2型炎症的转变。该通路在炎症上皮环境中的慢性激活可破坏免疫耐受，支持致病性T细胞存活及效应功能，促成皮肤及黏膜表面炎症性疾病的慢性化与复发。OX40-OX40L信号受组织水平的ILC2-Treg反馈环路调控：在IL-33富集的炎症微环境中，ILC2可能通过OX40-OX40L依赖的串扰与组织适应性调节性T细胞参与局部调控反馈相互作用。尽管ILC2主要被认定为2型炎症放大器及Th2应答伙伴，但累积证据凸显其功能的环境依赖性与双向性。这种调控平衡的破坏可能导致失控性炎症，强调OX40-OX40L信号在慢性2型免疫中的环境依赖性。OX40信号的功能结局高度依赖细胞与空间背景：在非2型环境如肿瘤微环境中，IL-33激活的ILC2可通过OX40-OX40L相互作用增强CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫，提示该通路本身并非固有促炎或抗炎。但在屏障组织中，持续OX40-OX40L信号汇聚为共享的致病环路，将反复免疫激活转化为稳定的组织免疫记忆。特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎及鼻息肉病的频繁共存，可能反映了由OX40信号稳定的共享免疫记忆环路在不同解剖部位的表现，而非完全独立的疾病。这一框架为临床共病提供了生物学解释，并支持由重叠致病通路驱动的泛2型疾病概念。值得注意的是，早期干预调控OX40-OX40L轴能否改变特应性疾病进展轨迹或影响相关合并症的发生，仍是具有临床意义但尚未解答的问题，需前瞻性研究验证。尽管OX40-OX40L轴在多种炎症及免疫介导疾病中具有广泛致病参与，当前治疗研发仍主要聚焦于特应性皮炎，该领域的机制、转化及2/3期临床证据最为充分。在其他疾病如哮喘、CRSwNP、过敏性接触性皮炎、纤维化疾病及皮肤T细胞淋巴瘤中，支持OX40-OX40L靶向治疗的证据仍多为临床前或早期转化阶段，其更广泛的临床适用性仍需正式验证。特应性皮炎的临床观察支持这一整合框架：皮肤归巢记忆CD4⁺ T细胞上OX40过表达、其与OX40L表达肥大细胞的共定位，以及循环可溶性OX40水平的系统性改变均与疾病严重程度相关。除放大效应应答外，持续OX40-OX40L信号还通过损害调节性T细胞分化及抑制功能破坏局部免疫耐受，从而促进持续免疫激活及持久的组织特异性免疫记忆。此外，OX40驱动的免疫记忆表现出显著的功能可塑性，不仅局限于Th2极化，还延伸至Th17及Th22程序。OX40与IL-22及IL-17A的共表达与特应性皮炎中更严重的屏障破坏及更持久的疾病相关，而持续OX40-OX40L信号也参与ACD及皮肤T细胞淋巴瘤中的慢性免疫激活及疾病持久性。尽管靶向OX40-OX40L的生物学机制及临床证据令人鼓舞，仍存在若干局限性：约3–5年以上的长期安全性及持久性数据仍有限，尤其是关于持续疾病控制、重复治疗周期后的复发模式及潜在的类别特异性风险。OX40信号生理上参与保护性免疫记忆的生成与维持，慢性或反复调控OX40的长期免疫学后果（包括对宿主防御、疫苗应答及免疫监视的潜在影响）仍知之甚少。鉴于OX40信号在适应性免疫记忆中的生理作用，长期调控该通路理论上可能影响免疫监视、疫苗应答及宿主防御机制。近期安全性观察（包括部分OX40靶向策略中报告的恶性肿瘤相关信号）强调了长期药物警戒及受体清除型与配体导向型策略间机制差异的必要性。需进一步开展纵向研究、真实世界登记及生物标志物驱动的分析，以明确OX40靶向治疗的长期免疫效应、持久性及安全性，同时不损害保护性免疫功能。免疫系统固有的冗余性增加了另一层复杂性：多个重叠的共刺激通路及调控“检查点”构成复杂网络，在此背景下，其他TNFR家族成员或平行共刺激信号（如CD30L）可能部分补偿单一免疫轴的调控，可能限制某些疾病环境或患者亚群的治疗效果，但这种冗余也可能通过保留基本免疫功能提供一定程度的安全性。认识这种稳健性与适应性之间的平衡，对解读可变临床应答及指导未来OX40靶向治疗中联合策略或生物标志物驱动的患者分层至关重要。最后，OX40-OX40L轴在更广泛的部分冗余共刺激网络中发挥作用。研究已证实OX40L与CD30L在产生IL-1及IL-22的T细胞中具有重叠作用，在实验模型中CD30L阻断可重现OX40L抑制的抗炎效应。靶向OX40-OX40L不仅可能抑制炎症，还可能调控参与屏障组织上皮稳态及免疫持久性的局部免疫环路。

转化与治疗展望

传统免疫抑制疗法广泛抑制T细胞活性，可能影响保护性免疫功能。相比之下，靶向OX40-OX40L轴代表更具选择性的免疫调节策略，因OX40表达主要局限于活化T细胞。临床前研究表明，OX40-OX40L阻断可在减弱效应T细胞驱动炎症的同时，保留抗病毒及固有免疫应答。早期临床经验进一步支持该通路靶向治疗在慢性炎症性疾病中的潜力。在不断发展的慢性炎性皮肤病及气道疾病治疗格局中，OX40-OX40L靶向治疗应置于已确立的免疫导向策略背景下考量：IL-4Rα阻断及选择性IL-13抑制已在多种2型炎症性疾病中显示出稳健疗效，而JAK抑制剂则可更广泛且快速地抑制炎症信号通路。与之相比，OX40-OX40L调控属于上游共刺激策略，具有影响多免疫轴效应及记忆T细胞应答的潜力。但其长期持久性、比较疗效、安全性特征及潜在的疾病修饰意义仍处于积极研究阶段，需更大规模临床研究确认。

Rocatinlimab（KHK4083/AMG 451）是一种非岩藻糖基化IgG1单克隆抗体，可选择性清除活化OX40⁺ 效应及记忆T细胞，为靶向OX40通路在