《Pneumonia》：Development and internal validation of a Viremia-Integrated Risk Assessment (VIRA score) for predicting mortality at diagnosis of COVID-19 pneumonia
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摘要背景：CURB-65评分在COVID-19肺炎中的有效性已得到评估，但在包含免疫功能低下患者的队列中尚未评估。SARS-CoV-2 RNAemia（病毒血症）与COVID-19的死亡率和不良临床结局相关。本研究旨在开发VIRA评分（Viremia-Inte
摘要背景：CURB-65评分在COVID-19肺炎中的有效性已得到评估，但在包含免疫功能低下患者的队列中尚未评估。SARS-CoV-2 RNAemia（病毒血症）与COVID-19的死亡率和不良临床结局相关。本研究旨在开发VIRA评分（Viremia-Integrated Risk Assessment，病毒血症整合风险评估），整合CURB-65和RNAemia，用于预测30天COVID-19肺炎死亡率。方法：研究人员纳入了两个多中心COVID-19肺炎队列：539名免疫功能正常患者和280名免疫功能低下患者，其中分别有191（35.4%）和240（85.7%）接种了SARS-CoV-2疫苗。研究人员采用多变量逻辑回归识别30天死亡率的预测因子，通过受试者工作特征曲线下面积（AUROC）评估模型性能，并使用校准图和bootstrap重抽样进行内部验证。CURB-65在422名免疫功能正常和222名免疫功能低下患者中可用，构成VIRA评分的推导队列。计算了将RNAemia、呼吸困难、男性性别加入CURB-65后的综合判别改善指数（IDI）。将逻辑回归系数转换为VIRA评分用于临床。结果：免疫功能正常患者死亡率为5.2%，免疫功能低下患者为15.0%。尽管CURB-65≥2与两组30天死亡率相关（p<0.001和p=0.001），但该评分始终低估了各风险类别的观察死亡率，在免疫功能低下患者中最为显著，其中高风险类别（3分）的预测死亡率（14.5%）与观察到的50.0%形成鲜明对比。在高风险阈值（CURB-65评分≥3）下，两组敏感性均较差（免疫功能正常患者9.1%，免疫功能低下患者8.6%），阴性预测值（NPV）分别为95.2%和85.3%。加入RNAemia改善了CURB-65的区分性能，在免疫功能正常（AUROC 0.806 [95% CI, 0.701–0.910] vs. 0.771 [95% CI, 0.661–0.881]；IDI 0.023）和免疫功能低下（AUROC 0.745 [95% CI, 0.639–0.851] vs. 0.637 [95% CI, 0.532–0.742]；IDI 0.121）队列中均有所提高。在等效的高风险截止值（评分≥2）下，VIRA评分比单独CURB-65显著提高了敏感性和NPV：在免疫功能正常患者中，从9.1%提高到72.7%，从95.2%提高到98.2%；在免疫功能低下患者中，从8.6%提高到60.0%，从85.3%提高到91.9%。结论：RNAemia增强了CURB-65对SARS-CoV-2肺炎30天死亡率的预测准确性。VIRA评分（可在virascore.com免费获取）改善了风险分层，尤其是在高风险类别和免疫功能低下患者中。临床试验编号：不适用。
**论文解读：VIRA评分——整合病毒血症优化COVID-19肺炎死亡风险预测**
**研究背景与问题**
COVID-19肺炎在新冠病毒（SARS-CoV-2）感染中表现严重，住院患者死亡率约11%，但免疫功能低下患者（如实体器官移植受者）死亡率可高达20%以上。传统社区获得性肺炎预后评分系统如CURB-65和肺炎严重程度指数（PSI）虽在COVID-19肺炎中有所评估，但现有研究多集中于未接种疫苗的早期疫情阶段，且未纳入免疫功能低下人群。CURB-65评分在高风险阈值下敏感性低，常低估真实死亡率，尤其在高风险人群中表现不足。多项尝试通过添加生物标志物（如D-二聚体、C反应蛋白）改善其预测性能，但效果有限。与此同时，SARS-CoV-2 RNA血症（病毒血症）已被证实与不良临床结局独立相关，提示病毒全身播散是疾病严重程度的标志。然而，尚无研究将RNAemia整合至肺炎风险评分系统中。本研究旨在开发VIRA评分（Viremia-Integrated Risk Assessment），整合CURB-65与RNAemia，以提升对COVID-19肺炎30天死亡率的预测准确性，尤其是在免疫功能低下患者中。
**研究内容与结论**
研究人员基于西班牙六个中心的前瞻性队列，纳入2020年1月至2023年5月期间诊断为SARS-CoV-2肺炎的连续患者，包括539名免疫功能正常患者和280名免疫功能低下患者（后者85.7%已接种疫苗）。通过多变量逻辑回归构建预测模型，并使用AUROC、校准图和bootstrap重抽样进行内部验证。研究发现，CURB-65在两组中均与死亡率相关，但始终低估观察死亡率，尤其在免疫功能低下患者中，高风险分数（3分）的预测死亡率（14.5%）远低于实际（50.0%）。将RNAemia加入CURB-65后，模型区分能力显著提升：免疫功能正常患者AUROC从0.771升至0.806，IDI为0.023；免疫功能低下患者AUROC从0.637升至0.745，IDI为0.121。VIRA评分在高风险阈值（≥2分）下，敏感性从9%提升至60-73%，NPV从85-95%提升至92-98%，且风险梯度更贴合实际（免疫功能正常患者：1.4%至28.6%；免疫功能低下患者：8.1%至77.8%）。该评分通过在线计算器（virascore.com）免费提供，便于临床即时应用。研究论文发表在《Pneumonia》。
**主要关键技术方法**
研究人员采用多变量逻辑回归分析，以30天全因死亡率为结局，候选预测因子包括人口学、合并症、症状、体征、实验室指标及CURB-65评分。模型构建采用基于AUROC的序贯选择策略，从最高AUROC的变量开始，逐步加入变量直至AUROC增量<0.005。模型性能评估包括校准图（Hosmer-Lemeshow检验）和区分度（AUROC），并通过bootstrap重抽样（1000次）进行内部验证。计算综合判别改善指数（IDI）衡量RNAemia加入CURB-65的增益。最终将逻辑回归系数转化为简化整数评分（VIRA评分）。样本队列来源为西班牙六个医院的多中心前瞻性队列（2020-2023年）。
**研究结果**
**Participants**
免疫功能正常组539人，死亡28例（5.2%）；免疫功能低下组280人，死亡42例（15.0%）。两组中位年龄（64 vs 66岁）和男性比例（64.6% vs 63.2%）相似。疫苗接种率分别为35.4%和85.7%。与死亡率显著相关的变量包括年龄≥65岁、呼吸困难、SpO?≤90%、CURB-65≥2及RNAemia。
**Model development and performance**
单独CURB-65在高风险阈值（≥3分）下敏感性极低（免疫功能正常9.1%，免疫功能低下8.6%），NPV分别为95.2%和85.3%。针对免疫功能正常患者，最佳模型（含CURB-65）包含CURB-65≥2和RNAemia，AUROC为0.806，校准良好。针对免疫功能低下患者，最佳模型（含CURB-65）包含RNAemia、CURB-65≥2、呼吸困难及男性性别，AUROC为0.745，IDI为0.121。男性性别在模型中显示保护效应（OR 0.37-0.40）。
**VIRA score development and performance**
VIRA评分将免疫功能正常患者分为低（0分，死亡率1.4%）、中（1分，3.6%）、高（2分，12.9%）、极高（3分，28.6%）四类；免疫功能低下患者分为中（-1至1分，8.1%）、高（2分，35.0%）、极高（3分，77.8%）三类。与CURB-65相比，VIRA评分在高风险阈值下纠正了低估，并显著提升敏感性和NPV。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究首次在疫苗时代验证CURB-65对COVID-19肺炎的预测价值，并首次在免疫功能低下患者（>80%接种疫苗）中评估。CURB-65对免疫功能低下患者死亡率严重低估，而VIRA评分通过整合RNAemia，提供了更准确的风险梯度。RNAemia作为独立预测因子具有强生物学合理性，反映病毒逃逸至血液引发过度免疫反应。男性在免疫功能低下患者中的保护效应可能源于免疫抑制药物代谢差异或炎症反应差异，需进一步验证。研究局限性包括：未区分免疫抑制类型、未区分阵发性与持续性RNAemia、队列规模较小、缺乏外部验证、时间跨度涵盖不同变异株等。优势包括：遵循TRIPOD报告规范、校准和内部验证严格、提供在线计算器便于临床转化。结论翻译：本研究显示，CURB-65虽与SARS-CoV-2肺炎患者的30天死亡率相关，但始终低估真实风险，尤其在免疫功能低下患者中。将RNAemia整合至CURB-65框架形成VIRA评分，通过改善区分度、敏感性和NPV，在临床有意义的风险梯度上纠正了这些缺陷。VIRA评分旨在首次医院评估时立即使用，可改善早期风险分层，尤其适用于免疫功能低下患者——这一人群最需要更准确、定制化的风险评估工具。在独立的多国队列中进行外部验证，对于确认其普适性至关重要。
