肺炎克雷伯菌体内头孢地罗耐药性形成的基因组与结构学研究

《Applied Microbiology and Biotechnology》：Genomic and structural insights into the in vivo development of cefiderocol resistance in Klebsiella pneumoniae

　　

摘要

塞菲德里科尔是一种新研发的铁载体结合型头孢菌素，专为克服多重耐药性革兰氏阴性杆菌而设计。然而，越来越多的研究表明，这类细菌对塞菲德里科尔的敏感性正在下降，并且出现了耐药性，其原因包括铁转运系统的改变、质粒介导的因子变化以及β-内酰胺酶结构变异的表达。此外，由靶点改变导致的塞菲德里科尔耐药性机制仍不明确。本研究旨在阐明在肺炎克雷伯菌治疗过程中体内出现的塞菲德里科尔耐药性的基因组及结构基础。比较基因组学分析显示，这些菌株具有保守的质粒结构，没有获得新的β-内酰胺酶或铁转运相关因子。研究共发现了82种染色体变异，其中位于PBP3催化丝氨酸（S307）附近的ftsI基因的错义突变（FtsI G306V）被认为是可能的耐药性决定因素。结构建模表明，G306V突变会导致侧链体积显著增大，从而在活性位点内部产生更大的空间阻碍，可能影响塞菲德里科尔与靶点的结合。由于没有出现典型的铁转运系统改变，这一案例与全球分子流行病学研究中描述的主要耐药机制有所不同。大规模基因组筛查显示，包括耐药分离株在内，影响ftsI基因的突变发生率非常低，不过也不能排除克隆扩增的可能性。我们的研究结果与更广泛的流行病学情况一致，即塞菲德里科尔耐药性具有异质性和多样性。因此，在基因组监测体系中纳入对活性位点附近ftsI基因变异的分析，有助于更好地检测这种最后手段抗生素的耐药性。

要点

• 耐药性的出现并未伴随铁转运系统或铁载体通路的改变。

• FtsI（G306V）和AcrR（E91K）基因的突变被确定为关键候选因素。

• 在耐塞菲德里科尔菌株以及全球范围内的肺炎克雷伯菌基因组中，FtsI G306V突变较为罕见。