甘油-3-磷酸通过调节小胶质细胞介导的神经炎症来减轻缺氧缺血性脑损伤

《Neurochemical Research》：Glycerol-3-Phosphate Attenuates Hypoxic-Ischemic Brain Injury via Modulation of Microglia-Mediated Neuroinflammation

　　

摘要

缺氧缺血性脑病（HIE）是一种严重的围产期脑损伤，常常导致幸存者出现神经系统功能障碍。目前，针对HIE的有效治疗策略仍然有限，需要进一步研究。越来越多的证据表明，小胶质细胞介导的神经炎症在HIE的病理生理过程中起着关键作用。然而，目前仍缺乏能够有效针对HIE的抗炎药物。甘油-3-磷酸（G3P）是一种具有生物意义的代谢物，参与多种细胞代谢途径。在本研究中，我们探讨了G3P通过调节小胶质细胞活性来对抗缺氧缺血性脑损伤的神经保护作用。在经LPS处理的小胶质细胞中，G3P能够抑制促炎细胞因子IL-6、IL-1β和TNF-α的释放，降低活性氧水平，恢复线粒体膜电位，并促使小胶质细胞向抗炎表型转变。此外，在斑马鱼中的实验显示，G3P没有毒性，且能显著减轻缺氧缺血引起的氧化应激，同时抑制mpeg1?巨噬细胞和lyzc?中性粒细胞的募集及其促炎活化。在患有缺氧缺血性脑损伤的大鼠中，G3P的应用显著减少了梗死体积并减轻了神经元损失。Y迷宫和莫里斯水迷宫测试表明，G3P处理能显著提升HIBD大鼠的空间学习与记忆能力。此外，G3P还能显著降低皮质和海马区小胶质细胞及星形胶质细胞的过度活化。从机制上来看，免疫荧光和Western blot分析显示，G3P是通过抑制环GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激物（cGAS-STING）信号通路及其下游的TBK1/核因子κB（NF-κB）信号通路来发挥抗炎作用的。这些发现表明，G3P有望成为治疗HIE的理想候选药物。