综述：JAK抑制剂在特应性皮炎和斑秃中的安全性：一项4.5年真实世界回顾性队列研究

《Dermatology and Therapy》：JAK Inhibitor Safety in Atopic Dermatitis and Alopecia Areata: A 4.5-Year Real-World Retrospective Cohort Study

　　

摘要
引言
JAK抑制剂（JAKi）代表了一种治疗免疫介导的皮肤病斑秃（AA）和特应性皮炎（AD）的新型治疗方法。JAKi在对照临床试验中显示出良好的安全性特征；然而，在常规皮肤科实践中的真实世界安全性数据仍然有限。本研究的目的是评估JAKi（阿布昔替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼和利特昔替尼）在真实世界环境中对AA或AD患者的安全性。
方法
研究人员进行了一项基于2020年12月至2025年6月电子病历数据的单中心回顾性观察性研究。纳入经确诊为特应性皮炎或斑秃并按照常规临床实践接受皮肤科JAKi治疗的成年患者。不良事件（AE）被回顾性收集。
结果
共纳入376名成年患者。在所有药物中都观察到AE事件，且主要为轻度至中度。轻度总胆固醇升高、体重增加和上呼吸道感染是最常见的AE。停药主要由疗效丧失驱动，而AE相关的停药较少见且性质多样。重要的是，仅在一名有其他血栓形成危险因素的患者中报告了一例静脉血栓栓塞症，且未记录到主要不良心血管事件（MACEs）的病例。报告了四例恶性肿瘤。值得注意的是，在代谢不良事件中出现了性别特异性差异，女性患者中体重增加更频繁。月经改变虽然罕见，但是一种新描述的安全事件，并且是由于安全问题导致治疗停止的主要原因。
结论
虽然没有出现关于MACEs或癌症的安全信号，但发现了其他代谢事件，如胆固醇升高、体重增加和月经改变。这些发现强调，常规临床实践代表了一个比随机试验更少控制且更具异质性的环境，强调了持续的真实世界安全性监测对于全面表征治疗相关风险的重要性。

Introduction
Janus激酶（JAK）抑制剂（JAKi）是治疗免疫介导皮肤病的新型疗法。特应性皮炎（AD）以白细胞介素（IL₄）、IL₁₃和IL₃₁驱动的2型炎症为核心，而斑秃（AA）主要由细胞毒性T细胞反应和干扰素-γ信号介导，导致毛囊免疫特权丧失。这些细胞因子通过JAK-信号转导及转录激活因子（STAT）通路传导信号，因此JAK抑制成为治疗两者的有效策略。阿布昔替尼、巴瑞替尼和乌帕替尼在欧盟获批用于AD，巴瑞替尼和利特昔替尼获批用于AA。随机对照试验显示出显著疗效和良好安全性，但真实世界证据有限。2023年，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）更新了JAKi安全性建议，强调需关注心血管事件、血栓、恶性肿瘤和严重感染风险。本研究旨在评估真实世界中AD和AA患者使用JAKi的不良事件，重点包括PRAC相关结局。本研究采用基于临床实践的不良事件定义，旨在捕获临床试验中可能忽略的轻度实验室和临床异常，以提供更贴近临床的评估。

Methods
本研究为单中心回顾性观察性研究，基于IRCCS Humanitas Research Hospital的电子病历数据，时间跨度为2020年12月至2025年6月。纳入标准为经确诊的严重AA或AD成年患者，接受阿布昔替尼、巴瑞替尼、利特昔替尼或乌帕替尼治疗至少4周。排除人口学数据不完整的患者。安全性数据通过回顾性提取。实验室监测按常规临床实践进行，无预设方案。

Statistical Analysis
人口学数据采用描述性统计（分类变量以数量及百分比表示，连续变量以均值±标准差或中位数及范围表示）。不良事件（AE）率以暴露校正事件率（EAER）或暴露校正发病率（EAIR）每100患者年（PY）表示。由于大多数安全结局罕见，仅报告描述性统计事件数和EAER/EAIR，未进行正式假设检验。

Results
Baseline Characteristics and JAKi Exposure
共纳入376例成年患者，总暴露时间为521.90患者年（平均1.39年/患者），其中乌帕替尼249.78年，巴瑞替尼184.38年，利特昔替尼45.47年，阿布昔替尼42.27年。平均年龄42.56岁（标准差16.16），60%为女性，76.3%体重指数（BMI）<25 kg/m²。常见合并症包括高胆固醇血症、甲状腺疾病和高血压。12.2%为当前吸烟者。既往有主要不良心血管事件（MACEs）史者1例（心肌梗死），血栓史1例，癌症史5例（诊断时间≥5年）。

General Safety Overview
总暴露期间共记录583例治疗期间出现的不良事件，总发病率为111.7例/100 PY。最常见不良事件为轻度总胆固醇升高（18.01/100 PY）、体重增加（≥5%体重，8.62/100 PY）和上呼吸道感染（8.05/100 PY）。上呼吸道感染在乌帕替尼组最高（11.21/100 PY），带状疱疹仅见于乌帕替尼组（6.81/100 PY）。痤疮为第四常见事件（7.28/100 PY），主要见于乌帕替尼。

Adverse Event of Special Interest (Serious Infections, MACEs, VTE and Malignancies)
严重感染、MACEs、静脉血栓栓塞症（VTE）和恶性肿瘤罕见。排除非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）后，恶性肿瘤包括1例IA期黑色素瘤（阿布昔替尼）、1例套细胞淋巴瘤（乌帕替尼）、2例（巴瑞替尼：乳腺导管癌和1级胰腺神经内分泌肿瘤）。3例基底细胞癌（NMSC）完全切除。1例耶氏肺孢子菌肺炎（乌帕替尼30 mg）经住院治愈。血栓事件包括1例无症状肺栓塞（乌帕替尼30 mg，高危患者）和1例Mondor综合征（乌帕替尼15 mg），均无后遗症。未记录MACEs。

Laboratory Parameters Alterations
实验室异常总体不常见。血红蛋白降低（3.26/100 PY）和白细胞异常（2.11/100 PY）主要见于乌帕替尼。中性粒细胞减少（2.49/100 PY）见于各药物，阿布昔替尼和利特昔替尼较高。淋巴细胞减少罕见（0.96/100 PY）。肌酸磷酸激酶（CPK）升高仅见于乌帕替尼且无症状。肝酶（γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶）升高主要见于巴瑞替尼和乌帕替尼。

Lipid Elevation
高胆固醇血症依据美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告（NCEP ATP III）标准定义。新发高胆固醇血症常见（18.01/100 PY），乌帕替尼（19.96/100 PY）和巴瑞替尼（19.53/100 PY）最高。严重高胆固醇血症（≥240 mg/dL）为9.39/100 PY。高甘油三酯血症较少，新发轻度为5.56/100 PY，严重为1.34/100 PY。

Weight Gain
体重增加为重要不良事件。轻度体重增加（<5%体重，BW）为4.60/100 PY，临床显著增加（≥5% BW）为8.62/100 PY，巴瑞替尼（10.85/100 PY）和乌帕替尼（8.01/100 PY）最高。严重体重增加（≥10% BW）为3.07/100 PY。女性显著高于男性（≥5% BW：11.15 vs 5.31/100 PY；≥10% BW：4.39 vs 1.33/100 PY）。

Fertile Age Group: Oral