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多系统萎缩（MSA）是一种罕见且快速进展的神经退行性疾病，其特征为自主神经衰竭、帕金森综合征和小脑性共济失调的变异组合，中位生存期为症状出现后8–10年。其病因尚不完全清楚，因大多数病例为散发性，环境因素仍不明确。在神经病理学上，MSA以α-突触核蛋白（α-s
多系统萎缩（MSA）是一种罕见且快速进展的神经退行性疾病，其特征为自主神经衰竭、帕金森综合征和小脑性共济失调的变异组合，中位生存期为症状出现后8–10年。其病因尚不完全清楚，因大多数病例为散发性，环境因素仍不明确。在神经病理学上，MSA以α-突触核蛋白（α-synuclein）在少突胶质细胞内的积聚为特征，形成胶质细胞质包涵体，驱动纹状体黑质和橄榄脑桥小脑系统的广泛神经退行性变。诊断标准和生物标志物开发的最新进展提高了疾病识别能力；然而，早期诊断仍具挑战性，特别是在前驱期，此时临床特征与其他α-突触核蛋白病重叠。体液生物标志物和多模态成像的进展有望促进更早的检测、提高诊断准确性，并为监测疾病进展提供更可靠的工具。治疗开发主要集中于靶向α-突触核蛋白病理，但这些方法尚未显示出一致的临床获益，凸显了MSA的生物学复杂性。在缺乏治愈性治疗的情况下，管理仍以支持性治疗为主，旨在控制症状，特别是解决自主神经功能障碍和运动障碍。新兴的护理模式，包括远程医疗和多学科管理，正在重塑临床实践，并可能改善对专科护理的可及性。将病理生理学进展与以患者为中心的护理相结合，对于改善MSA的预后至关重要。
**引言**
多系统萎缩（MSA）是一种罕见且快速进展的神经退行性疾病，以自主神经衰竭、帕金森综合征和小脑性共济失调的变异组合为特征，中位生存期为症状出现后8–10年。根据主要运动特征分为两种表型：帕金森型（MSA-P）以运动不能-强直症状为主，小脑型（MSA-C）以步态和肢体共济失调为主。发病率约为0.6/10万人年，患病率在0.5–17/10万之间，不同地区差异显著。近年来，研究重点集中于阐明分子和细胞机制，同时开发生物标志物和优化诊断标准，这些进展有助于早期识别，尤其是在前驱期。对α-突触核蛋白（α-synuclein）生物学的新认识强调了区分生理功能与致病错误折叠和聚集过程的必要性，并提示MSA源于多种汇聚机制，包括病理性α-突触核蛋白聚集、神经炎症和神经营养支持丧失。尽管取得进展，但在实现早期诊断和开发有效疾病修饰疗法方面仍面临重大挑战。本综述总结了MSA的最新研究进展，聚焦遗传和病理生理机制、诊断框架的演变、新兴生物标志物及新型治疗策略，并特别关注其对临床管理和患者预后的影响。
**病因与假定遗传因素**
MSA的病因仍不明确，大多数病例为散发性，且一致的环境危险因素尚未明确。职业暴露于有机溶剂、农药和重金属可能增加风险，但未在各人群中一致重复。近期基于270例神经病理确诊MSA病例的分析显示，石油工业或金属工业等职业领域比例过高。环境因素可能与遗传易感性相互作用，相关因素包括饮酒、井水摄入、农药暴露和吸烟。吸烟与MSA呈负相关，但不如帕金森病（PD）显著。尽管MSA为散发性，遗传贡献逐渐被研究，遗传率约为2.09%–6.65%。罕见多发家系显示常染色体显性或隐性遗传模式。由于MSA的病理标志是α-突触核蛋白在胶质细胞质包涵体（GCI）中的积聚，早期遗传研究聚焦于SNCA基因。罕见编码变异未一致重复，常见单核苷酸多态性关联结果因人群和研究设计而异，但SNCA拷贝数增加提示α-突触核蛋白剂量可能参与发病。除SNCA外，COQ2变异最初与日本家系相关，但未在欧洲或北美人群中重复。研究扩展至相关神经退行性疾病基因，如LRRK2在MSA中的作用存在争议，GBA变异关联因人群而异。MAPT亚单倍型和小脑性共济相关重复扩增也可能参与。全基因组关联研究（GWAS）结合转录组学分析鉴定出候选基因如USP38-DT和KCTD7，提示少突胶质细胞生物学作用。尸检确诊病例的GWAS发现ZIC1/ZIC4附近信号，与橄榄脑桥小脑萎缩中ZIC4阳性神经元减少一致。X染色体关联分析识别出性别特异性易感位点，如女性关联的Xq28（涉及FAM3A和PLXNA3）和男性关联的Xp22.2（TBL1X）。然而，遗传研究受限于临床诊断的不确定性，尸检显示高达38%的临床诊断MSA病例生前被误诊，这可能导致发现不一致。理解多基因架构下遗传易感性与分子机制的相互作用对阐明其贡献至关重要。
**病理生理机制**
在神经病理学上，MSA以α-突触核蛋白在少突胶质细胞中异常积聚形成GCI为特征。与PD和路易体痴呆（DLB）中扭曲的单原纤维结构不同，MSA相关聚集体由两种不同的α-突触核蛋白细丝类型组成，各由成对原纤维组装成更粗、大致未扭曲的结构。早期关键事件是髓鞘相关蛋白p25α（又称微管蛋白聚合促进蛋白TPPP）的重新定位：生理条件下p25α局限于髓鞘，但在MSA中重新分布至少突胶质细胞胞体，先于α-突触核蛋白聚集，促进其磷酸化和不溶性寡聚体形成。α-突触核蛋白在少突胶质细胞中积聚的机制尚不完全清楚，可能涉及神经元聚集体的摄取（通过受损轴突段处理）以及溶酶体功能障碍或分泌途径改变导致的清除受损。实验研究表明，一旦形成，α-突触核蛋白聚集体触发少突胶质细胞功能障碍、小胶质细胞激活、星形胶质细胞增生和神经炎症。同时，进行性少突胶质细胞损伤可能导致错误折叠α-突触核蛋白释放至细胞外空间，促进神经元摄取和神经元胞质包涵体形成。最新证据表明，神经元α-突触核蛋白毒性而非仅少突胶质细胞包涵体可能是MSA中神经退行性变的主要驱动因素，例如α-突触核蛋白早期在神经元核内积聚、破坏核膜并诱导快速神经元丢失。其他因素包括铁代谢失调、线粒体功能障碍、神经营养因子信号（如胶质细胞源性神经营养因子GDNF）受损、少突胶质前体细胞向成熟髓鞘少突胶质细胞分化减少以及脑胰岛素信号改变，凸显了MSA的生物学异质性。
**诊断标准与当前挑战**
MSA的生前诊断仍主要依赖临床标准，且具挑战性。2008年共识标准的临床病理验证显示阳性预测值仅约62%–79%，常与其他神经退行性疾病（如PD、DLB和进行性核上性麻痹PSP）误分类。2022年运动障碍学会认可的诊断标准引入了分级诊断确定性（神经病理学确诊、临床确诊、临床可能和可能前驱MSA），旨在提高不同疾病阶段的诊断精度。病理验证研究显示，更新标准通过整合特征性临床特征和影像学标志物提高特异性。结构性MRI发现（包括壳核信号异常、小脑中脚萎缩和“十字征”）对MSA具有高特异性，但敏感性有限，尤其在早期。自动化体积分析等先进方法在早期阶段具有高诊断准确性，但主要限于专科中心。因此，需要多模态支持性生物标志物，例如神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在区分MSA与其他帕金森病障碍方面表现良好，但单独考虑时特异性有限。α-突触核蛋白种子扩增试验（SAA）基于独特荧光模式区分MSA与其他α-突触核蛋白病，但性能因队列而异。分子成像如PET示踪剂[18F]SPAL-T-06可高对比度检测MSA中的α-突触核蛋白病理，而[18F]C05-05在PD和DLB中检测中脑包涵体，在MSA-P中检测基底节和深部小脑结构。多模态生物标志物的发展对早期检测尤为重要，激发了前驱期研究的兴趣。
**前驱期与早期生物标志物**
越来越多的证据表明MSA存在前驱期，此时神经退行性过程已在全面临床综合征出现前启动。此阶段共同的前驱α-突触核蛋白病特征（如REM睡眠行为障碍RBD和轻微运动体征）可能反映中枢神经系统早期受累。纯自主神经衰竭（PAF）已成为研究表型转换的重要临床模型。纵向研究表明部分PAF患者随后发展为中枢α-突触核蛋白病。一项纳入900例PAF患者的荟萃分析显示，平均随访约6年，30%患者表型转换，其中12%转换为MSA，且转换率在随访早期最高。轻微运动体征与近期任何α-突触核蛋白病转换相关，而嗅觉减退与神经元型（PD或DLB）相关。临床预测因子单独应用诊断准确性有限，因此体液生物标志物（如NfL和α-突触核蛋白种子试验）在前驱期预测MSA转换方面显示出潜力。一旦疾病临床显现，还需其他工具监测进展。
**疾病进展标志物**
MSA疾病进展评估及疾病修饰疗法反应评估主要依赖临床量表，最常用统一MSA评定量表（UMSARS）。尽管存在局限性，UMSARS仍是广泛使用的工具。但临床量表可能无法充分捕捉个体水平的细微生物学变化，因此客观生物标志物的重要性日益凸显。纵向MRI研究表明MSA中脑体积显著减少，尤其是小脑、脑桥和壳核，且与亚型和症状严重程度相关。ASPIRE研究采用多模态方法（结合临床量表、MRI、DaT-SPECT和血浆生物标志物）发现，在早期MSA中，6个月内即可检测到神经影像学变化，MSA-C以小脑和脑桥萎缩为主，MSA-P纹状体多巴胺能结合减少。基线脑干和脑桥萎缩可预测6个月临床恶化，基线DaT-SPECT测量在12个月内预测价值更高。基线血浆NfL水平较高与更快临床进展、更大残疾和更高死亡率相关，凸显其作为预后生物标志物的价值。多模态生物标志物方法有助于优化临床试验患者选择和结局指标。
**疾病修饰疗法**
生物标志物研究和疾病机制理解的进步，以及孤儿药指定等监管激励，推动了MSA疾病修饰疗法的发展。大多数治疗策略聚焦于α-突触核蛋白通路的不同阶段，包括SNCA靶向策略（如鞘内注射反义寡核苷酸ASO）、抑制聚集的小分子、主动和被动免疫疗法以及增强降解途径（如自噬-溶酶体系统）的化合物。多项α-突触核蛋白靶向干预在实验模型中显示前景，如amlenetug（Lu AF82422）在2期AMULET试验中未达到主要终点，但显示可接受安全性及减缓临床进展的非显著趋势，支持进一步3期研究。小分子如TEV-56,286（Anle138b）和铁调节剂ATH434正在临床试验中，后者显示减少脑铁积累和减缓临床进展。然而，仅靶向病理性α-突触核蛋白可能不足，还需恢复生理蛋白功能。其他机制如神经炎症被探索为治疗靶点，如NLRP3炎症小体在实验模型中显示出强效理论依据，包括临床安全剂量下的预防和治疗效果。S1P5受体调节剂和炎症小体相关信号化合物正在临床研究中。代谢方法如高剂量辅酶Q10补充与运动评分下降较小相关，而利鲁唑和雷沙吉兰未显示临床疗效。细胞疗法（自体间充质干细胞）和基因疗法（如AB-1005平台介导的GDNF递送）旨在恢复神经元完整性，目前处于早期阶段。
**临床管理**
当前MSA管理主要为对症治疗，需多学科综合方法，以维持功能自主为目标。运动症状对多巴胺能治疗反应有限或短暂，因此非药物策略（如靶向物理治疗和职业治疗）对维持活动能力和减少跌倒风险至关重要。进行性延髓和呼吸功能障碍（如吞咽困难、声带麻痹和喘鸣）需定期评估吞咽功能、营养支持，必要时考虑经皮内镜下胃造瘘和无创通气或气管切开。自主神经功能障碍（尤其是体位性低血压）是主要治疗重点，需结合生活方式措施和药物治疗。疼痛在MSA中常见（高达87%），且为多因素来源，包括强直、肌张力障碍、姿势异常和自主神经功能障碍，需综合个体化处理。性别差异影响管理策略，男性更易出现严重心血管自主神经功能障碍，女性运动残疾和神经精神负担更重。
**MSA中的医疗保健提供：挑战与新兴模式**
维持定期随访在实践中面临挑战，随着疾病进展和活动能力下降，患者难以前往专科中心。COVID-19大流行加剧了这一问题，但也凸显了远程医疗和混合模式的价值，可减少地理和行动障碍，允许远程监测症状。早期研究采用混合模式（结合面对面和远程互动），包括患者和照顾者治疗教育以及护士主导的远程监测。MeDeMSA Care研究正在评估以患者为中心、整合远程医疗的多学科模型能否改善生活质量。这些举措可能改善专科护理可及性，但对其生活质量的影响尚待明确。
**讨论**
MSA在诊断和治疗方面仍极具挑战性。尽管在分子机制、遗传背景和生物标志物方面取得重要进展，但早期诊断困难，疾病修饰疗法仍缺乏。自主神经医学专业知识的分布不均是一大障碍，许多神经科医生对管理自主神经症状信心不足。加强专科中心网络和培训是重要步骤。诊断时刻是疾病轨迹的关键转折点，早期透明沟通、预期指导及提前护理计划（包括护理目标、复苏偏好和临终决策）应尽早启动。患者和照顾者成为症状解读和日常应对的核心角色，其经验提供了宝贵见解。改善MSA预后需要整合模型，将疾病机制和治疗进展与综合护理策略（包括对症治疗、多学科协作、远程监测和全程提前护理计划）相结合，以患者为中心，将患者和照顾者视为治疗与照护过程中的积极伙伴。
