检查点抑制剂治疗开始时的皮肤异常与肿瘤患者皮疹发展相关

《Allergy》：Skin Abnormalities at Checkpoint Inhibitor Therapy Initiation Are Associated With Skin Rash Development in Oncology Patients

　　

背景：免疫相关皮肤不良事件（ircAEs）给许多接受检查点抑制剂（CPI）免疫治疗的癌症患者的管理带来复杂化。需要一种新的早期预后和ircAE治疗监测方法，以提高患者对CPI免疫治疗的依从性。方法：研究人员前瞻性收集了22名肿瘤患者在开始CPI治疗前和CPI治疗6周后的皮肤胶带剥离（STS）和血浆样本。随后对患者进行6个月的ircAE发展随访。10名患者随后出现了ircAEs。对STS样本进行了细胞因子和脂质分析，同时对血浆进行了细胞因子分析。结果：在出现ircAEs的患者中，观察到角化层（SC）中短链脂肪酸神经酰胺显著增加（与非ircAE组相比p?免疫检查点抑制剂（CPI）免疫治疗通过激活抗肿瘤免疫应答显著改善了癌症患者的预后，但同时也常引发免疫相关皮肤不良事件（ircAE），发生率约占所有免疫相关不良事件的30%~60%。ircAE的临床表现多样，严重时可导致CPI治疗中断甚至终止，且目前治疗选择有限，常依赖全身性免疫抑制剂，可能削弱抗肿瘤疗效。因此，早期识别ircAE高风险患者、阐明其发病机制对于优化治疗策略至关重要。皮肤作为最易接触的器官，其屏障功能异常和局部免疫失调可能参与ircAE发生。本研究旨在通过非侵入性皮肤胶带剥离（STS）技术，前瞻性分析CPI治疗前后皮肤屏障脂质和细胞因子的早期变化，探索ircAE的预测标志物及潜在机制。该论文发表在《Allergy》期刊。

研究人员从美国丹佛黑色素瘤和皮肤癌研究所及纪念斯隆凯特琳癌症中心招募了22名即将开始CPI治疗的癌症患者，在治疗前（V1）和治疗6周后（V2）收集STS及血浆样本，并随访6个月观察ircAE发生情况。10名患者随后出现1~2级斑丘疹样ircAE。主要技术方法包括：①非侵入性STS采集（获取角化层SC样本）；②液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）分析皮肤屏障脂质（神经酰胺CER和鞘磷脂）；③U-Plex多因子检测平台（MesoScale Discovery）测定20种细胞因子；④所有分析均基于患者自身前后对照，并比较未来出现ircAE组与未出现组。

研究结果如下：

**3.1 与ircAE相关的临床前皮肤脂质异常**
通过LC–MS/MS分析STS中神经酰胺分子种，发现未来出现ircAE的患者在CPI治疗前（V1）皮肤中短链脂肪酸神经酰胺（如[N16:0][18S]CER、[N18:0][18S]CER、[N18:0][18P]CER）水平已显著高于未出现组（p<0.05），且短链/长链脂肪酸神经酰胺比例升高，提示SC屏障疏水性下降、通透性增加。经CPI治疗6周后（V2），这些异常进一步加重，同时新增[N14:0][18S]CER和[N17:0][18S]CER的显著升高。此外，未来ircAE患者皮肤中游离C18鞘氨醇（Sph）水平在V2时显著升高，可能反映神经酰胺代谢增强及抗菌防御改变。

**3.2 ircAE中的皮肤和血浆细胞因子**
利用多因子检测平台分析STS蛋白提取物，发现CPI治疗6周后，未来出现ircAE的患者皮肤中Th1型细胞因子（IL-8、IL-18、IP-10/CXCL10、IL-12、IFNa）和Th2型趋化因子（MDC/CCL22、TARC/CCL17）水平显著升高（p<0.05至p<0.0001），而IL-17A、IL-22无显著变化。同时，配对血浆样本中上述细胞因子均无显著差异，表明CPI诱导的炎症反应局限于皮肤局部，而非全身性。

讨论部分总结了本研究的核心发现：未来出现ircAE的患者在CPI治疗前即存在SC屏障脂质异常（短链神经酰胺增多），经CPI治疗后进一步加剧，同时皮肤中Th1/Th2型促炎细胞因子早期上调，而血浆中无相应变化。这些结果提示，皮肤屏障缺陷和局部免疫激活是ircAE发生的早期事件，为开发基于STS的非侵入性早期预测工具提供了依据。研究结论指出：通过STS分析皮肤脂质和细胞因子变化，可早期识别有ircAE风险的患者，并提示针对Th1/Th2通路的靶向干预可能有助于预防或减轻治疗限制性ircAE，从而最大化CPI免疫治疗的获益。

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