基于选择性状态空间模型的纵向图像动态生存预测及其在阿尔茨海默病研究中的应用

《Neurocomputing》：Dynamic survival prediction using longitudinal images based on selective state space model with application on Alzheimer’s study

　　摘要：对于渐进性疾病的可靠预后预测，往往需要分析一系列医学影像，而非单一的影像片段。传统的联合模型以及许多最新的深度学习方法要么忽略被截断的观测值，要么忽视相邻扫描之间的时间依赖性，或者对决定风险的影像区域所能提供的信息有限。我们提出了SurLonMamba，这是一种联合生存模型，它将高效的选择性状态空间模型用于序列影像处理和生存预测。其视觉编码器从每张影像扫描中提取空间特征；序列编码器以线性计算复杂度将这些特征随时间传递，从而捕捉长期进展模式；而生存模块则将得到的序列总结转化为危险评分，该评分是通过最小化负对数偏似然来训练的，从而充分利用所有被截断的数据。这一架构通过遮挡敏感性和生存风险预测，自然支持对个体层面的分析。在阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据集上的大量模拟实验表明，SurLonMamba具有出色的预测性能，同时还能识别出与痴呆症发展密切相关的脑区。

引言：阿尔茨海默病（AD）是一种渐进性的神经退行性疾病，会逐渐损害记忆和认知功能，导致生活质量显著下降。人口统计研究预测，到2050年，可能有超过1亿人患有AD，这就迫切需要能够在临床症状出现之前就识别出高风险人群的预后方法[1]、[2]。在长期护理过程中，患者通常会接受多次磁共振成像（MRI）检查。像阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）这样的项目收集了这些多次检查的MRI数据，为了解疾病在长时间随访过程中的演变提供了独特视角[3]、[4]。针对这类数据开发生存模型仍然具有挑战性，因为研究者必须处理：（i）影像极高的维度；（ii）连续扫描之间复杂的时间依赖性；以及（iii）由于随访中断或研究结束日期固定而导致的严重右截断问题。基于功能主成分分析（FPCA）的联合模型一直是将纵向轨迹与事件发生时间联系起来的动态生存分析的基石。该方法将每个高分辨率的纵向MRI影像压缩为几个得分，再输入Cox比例风险回归模型中[5]、[6]。多变量扩展版本则能汇总多通道信号，已被证明适用于严格的标志物预测方案[7]、[8]、[9]、[10]，而纵向FPCA（LoFPCA）则将二维影像分析扩展到能够体现疾病进展，提升了模型的可解释性[11]、[12]。尽管在计算上具有优势，但几乎所有的FPCA流程都采用两阶段的工作流程进行生存分析，即先估计纵向基础，然后在生存建模时“插入”所得到的得分。然而，理论和模拟都表明，这种分离处理方式可能会削弱危险系数并低估不确定性[13]、[14]。此外，将整个三维影像简化为少数几个全局得分，可能会导致丢失现代深度网络所能利用的细微模式，这也促使我们转向端到端的生存分析架构。深度神经网络是替代FPCA风格流程用于事件发生时间分析的一种选择。已有许多关于协变量为标量时的生存预测研究[15]、[16]、[17]。这些方法主要是为表格形式或低维度的纵向协变量设计的，而非针对医学影像序列。当输入为纵向扫描时，另一种主流的架构则是结合空间特征提取和时间聚合的影像-时间架构。我们的比较重点在于这类影像-生存模型家族，其中[18]、[19]、[20]就是这类模型的示例，我们采用了它们并将其作为基准模型，称为CNN-LSTM。基于Transformer的模型则拥有多头注意力机制，可通过视觉Transformer（ViT）架构捕捉全局影像上下文[21]、[22]，并通过因果掩码注意力层处理序列影像信息[23]、[24]。然而，注意力的计算复杂度会随着输入token长度的平方而增加，很容易在小规模医学数据集上过拟合，而且也不太能很好地模拟时间信息流。在处理具有数百万像素或由数千个图像块组成的高维度影像时，其计算复杂度同样会呈平方增长趋势。在本文中，我们提出了SurLonMamba，这是一种端到端的动态生存预测框架，旨在解决传统方法在处理被截断的纵向MRI数据时的计算和建模局限。其核心的选择性状态空间机制和双向扫描公式借鉴了近期的一些基础架构[25]。不过，我们的真正贡献在于为动态纵向神经影像生存预测量身定制的一种特定应用方法论整合。具体而言，我们提出了一种新的双级架构，它将用于提取扫描内部解剖特征的空间Mamba编码器与用于汇总扫描间疾病进展的时间Mamba编码器相结合，并直接与经过正则化的Cox偏似然目标函数相连接。这种整合用线性复杂度的状态空间核替换了Transformer中的二次成本自注意力机制，使其能够处理具有数千个图像块的高维度MRI扫描。除了计算效率高之外，SurLonMamba的选择机制还能学会在空间和时间上动态调整输入token的权重，从而无需时间位置嵌入即可实现基于数据的临床重要预后区域的识别。此外，该框架还通过动态生存曲线和遮挡敏感性图提供可解释性，从而给出透明且具有临床指导意义的风险评估。据我们所知，这是第一项提出统一的、端到端的双级状态空间架构的工作，该架构能够充分利用被截断的纵向影像数据，同时保持时间一致性和数学上的可扩展性。本文的其余部分结构如下：第2节详细阐述SurLonMamba的方法论；第3节通过控制实验评估模型的预测性能；第4节将该模型应用于ADNI的纵向MRI数据，突出其可解释性和临床意义；第5节则讨论了该模型的局限性并提出了未来研究的方向。