《Neuroscience Letters》：Early-life sleep fragmentation combined with high-fat diet induces weight gain despite reduced caloric intake in young adult mice
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摘要睡眠紊乱和高脂饮食都是代谢紊乱的已知风险因素，但它们在早期发育过程中的协同作用机制仍不甚明了。我们研究了断奶后睡眠碎片化是否会在同时摄入高脂饮食的小鼠中加剧后续的代谢脆弱性。雄性ICR小鼠被分为四组：对照组、睡眠碎片化组（从出生后第21天到42天出现睡眠碎片化）、高脂饮食对照
摘要
睡眠紊乱和高脂饮食都是代谢紊乱的已知风险因素，但它们在早期发育过程中的协同作用机制仍不甚明了。我们研究了断奶后睡眠碎片化是否会在同时摄入高脂饮食的小鼠中加剧后续的代谢脆弱性。雄性ICR小鼠被分为四组：对照组、睡眠碎片化组（从出生后第21天到42天出现睡眠碎片化）、高脂饮食对照组、以及高脂饮食加睡眠碎片化组（从出生后第28天到56天摄入高脂饮食）。我们监测了小鼠的体重和热量摄入情况，进行了葡萄糖耐量测试，并分析了肠道微生物群（16S rRNA）和结肠代谢组（LC-MS）。尽管热量摄入显著减少，高脂饮食加睡眠碎片化组的小鼠体重仍有所增加。微生物组分析显示，能够产生短链脂肪酸的细菌种类有所增多（如*Lachnospiraceae_UCG-001*、[Eubacterium]类群）。代谢组学分析则显示出与短链脂肪酸生成相关的代谢物变化（如甘油三丙酸含量上升），内源性大麻素信号传导受到抑制（如亚油酰乙醇胺水平下降），以及花生四烯酸/甘油磷脂代谢发生改变。相关性分析将这些变化与特定的细菌-代谢物网络联系起来。早期生活中的睡眠碎片化再加上高脂饮食，会导致与短链脂肪酸-内源性大麻素轴功能异常相关的代谢变化。这种重新编程的代谢状态表明，早期的睡眠质量和营养状况会影响到长期的代谢健康。
引言
充足的睡眠是维持身体健康的基础[1]、[2]。睡眠紊乱的负面影响已有大量研究报道[3]、[4]、[5]。多项针对人类和动物的研究表明，生命早期的睡眠紊乱也可能带来长期影响，增加患抑郁症、焦虑症甚至代谢紊乱的风险[6]、[7]。由于学业压力和电子设备使用，青少年常常出现睡眠碎片化现象，而这与代谢紊乱发病率的上升有着密切关系[8]。现有研究指出，长期睡眠碎片化会导致小鼠的葡萄糖代谢失衡、胰岛素敏感性降低，同时还伴有空间学习与记忆能力下降[9]，此外还会使小鼠更倾向于摄入高热量食物，从而打破与食欲调节相关的激素平衡，并激活中枢神经系统中与进食奖励相关的脑区[10]。最近的研究还发现，断奶后的睡眠碎片化会通过肠脑轴影响小鼠成年后的社会行为[11]，进一步凸显了生命早期睡眠碎片化可能带来的长期影响。至于睡眠碎片化是否会导致代谢重编程，目前仍不清楚。
与此同时，青少年高热量饮食的普及使得高脂饮食与睡眠碎片化现象频繁共存[12]。研究表明，睡眠障碍和高热量饮食都是肥胖及2型糖尿病等代谢性疾病的主要风险因素[13]、[14]，而生命早期睡眠碎片化与高脂饮食共同作用所带来的复杂影响则尚不完全清楚。来自成年啮齿动物模型的研究证据表明，睡眠碎片化与高脂饮食同时存在时，会协同损害葡萄糖稳态，并引发下丘脑中的小胶质细胞活化[15]、[16]，不过其在青少年时期的长期影响尚不明确。
肠道微生物群已被视为环境因素与宿主代谢之间的关键纽带[17]、[18]。肠道微生物产生的代谢物，尤其是短链脂肪酸、胆汁酸以及与内源性大麻素相关的脂质，可作为信号分子来调节能量稳态、食欲以及外周组织的代谢功能。值得注意的是，睡眠紊乱和饮食结构都会显著影响肠道微生物群的结构与功能[4]、[19]。然而，目前尚未有系统研究探讨过，生命早期的睡眠碎片化是否会导致肠道微生物群的持久性改变，这类改变是否会与后续的饮食因素相互作用，进而形成特定的代谢表型。
为进一步解答这一问题，我们在ICR雄性小鼠的断奶后至青年期阶段，让其暴露于睡眠碎片化条件或高脂饮食环境，或同时暴露于两者之中，随后检测了它们的代谢指标、肠道微生物群以及结肠代谢组情况。我们的研究结果表明，这种双重干预会导致小鼠即便在热量摄入减少的情况下依然出现体重上升，这一现象与肠道微生物群的变化、能够产生短链脂肪酸的细菌数量增多以及内源性大麻素信号传导减弱密切相关。这些结果提示，断奶后的睡眠质量与营养状况会影响到后续的代谢健康。
章节要点
实验动物与饲养条件
实验用雄性ICR小鼠的体重为9–12克，购自北京华福科生物有限公司，编号为SCXK(Jing)2024-0003。这些小鼠从出生后第18天开始适应新环境，之后被置于标准控制条件下饲养（温度为21–25摄氏度，可自由获取食物和水），研究人员会使用精度为0.1克的电子秤定期监测它们的体重和食物摄入量。所有实验均获得了河北医科大学动物实验伦理委员会的批准，且符合动物福利相关规范。
高脂饮食与生命早期睡眠碎片化对小鼠食物摄入量和体重的影响
从出生后第21天到第49天，我们持续监测了这些小鼠的体重和食物摄入量（见图1C）。从出生后第28天开始给小鼠喂食高脂饮食后，高脂饮食组的小鼠（高脂饮食对照组和睡眠碎片化加高脂饮食组）的食物摄入量明显低于喂食标准饮食的小鼠，其中睡眠碎片化加高脂饮食组的食物摄入量甚至低于高脂饮食对照组（F(9,72) = 16.79；p < 0.0001，事后分析第2–4周时p < 0.0001）。将数据换算为热量摄入量后，高脂饮食对照组与标准饮食组之间并未出现显著差异，这说明
讨论
在正常生理状态下，热量摄入减少通常会导致体重下降或体重增长放缓。然而，我们的研究中发现，即使热量摄入大幅减少，高脂饮食加睡眠碎片化组的小鼠体重依然上升。这一现象表明，可能是全身能量消耗受到了抑制，而非简单的能量不平衡。虽然在标准饮食条件下，长期睡眠碎片化往往会引发代偿性的过度进食[22]，但当它与高脂饮食同时存在时
结论
生命早期的睡眠碎片化会伴随代谢状态的改变，当同时摄入高脂饮食时，即便热量摄入减少，小鼠也会出现体重上升。这种体重上升现象与肠道微生物群的重组有关，表现为能够产生短链脂肪酸的细菌数量增多，同时内源性大麻素信号传导减弱。所观察到的表型也与肠道微生物组成以及与短链脂肪酸相关的肠道代谢物变化密切相关。
局限性
本研究存在若干局限性。首先，我们的多组学研究结果仅为相关性分析，目前只是基于肠道短链脂肪酸和特定脂质的相对丰度数据进行研究，尚未进行绝对定量分析。因此要确定因果关系，还需要通过功能性验证方法（如粪便微生物群移植或药物阻断实验）。其次，本研究仅使用了雄性ICR小鼠，这限制了研究结果的普遍适用性。选择雄性小鼠是为了避免雌性小鼠发情周期波动带来的干扰因素。
作者贡献说明
贾若倩：论文撰写——审阅与编辑、论文撰写——初稿撰写、实验研究、数据分析。 王志明：论文撰写——初稿撰写、实验研究、数据分析。 田子墨：实验研究、数据分析。 胡欣然：实验研究。 孟欣彤：实验研究。 孙阳：实验研究。 王杰：实验研究。 尹学勇：实验研究。 宋涵：论文撰写——初稿撰写、实验指导、数据分析、研究构思。 赵岩：论文撰写——审阅与编辑。 史海水：
资金支持
本研究部分得到了河北省教育厅科学研究项目（JCZX2026027）、河北省中央引导地方科技发展资金项目（246Z7746G）、中国教育部神经与血管生物学重点实验室项目（NV20250010）以及河北医科大学大学生创新实验项目（USIP2025150、USIP2025157）的支持。
研究意义
本研究揭示了生命早期睡眠碎片化与高脂饮食共同作用时，即便热量摄入减少，也会导致小鼠体重上升的机制。这种体重上升与短链脂肪酸-内源性大麻素代谢谱的变化相关，因此这些代谢途径有望成为理解青少年代谢脆弱性的重要研究方向。
利益冲突声明
所有作者均声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关联或个人关系。
贾若倩|王志明|田子墨|胡欣然|孟欣彤|孙阳|王杰|尹学勇|宋涵|赵岩|史海水
