猪脓毒症模型中血管细胞与胶质细胞的协同反应

《Translational Psychiatry》：Coordinated response of vascular and glial cells in a pig model of sepsis

　　

摘要

脓毒症是一种由免疫系统对病原体过度反应而引发的致命综合征。严重的脓毒症可导致脓毒症相关脑病（SAE），该病会显著增加患病率并造成长期认知功能损害。研究人类大脑中SAE的分子机制颇具挑战性，而由于神经解剖结构和免疫系统的巨大差异，啮齿类动物模型在应用上的局限性较大。为弥补这一缺陷，我们利用约克夏猪模型，通过尿路致病性大肠杆菌株来模拟细菌性脓毒症，研究SAE早期阶段大脑皮层的变化。对大脑皮层进行的批量RNA测序显示，免疫和炎症通路、细胞因子信号传导、血管功能障碍以及体内平衡调节等方面都出现了显著的整体变化。为了更详细地了解该模型中的变化，我们对同一大脑皮层组织进行了单核RNA测序。这项分析揭示了血管细胞群体的显著变化，同时伴有胶质细胞的激活。令人惊讶的是，神经元方面的变化极为有限，这可能是由于损伤处于非常早期的阶段。包括血管软脑膜细胞、壁细胞、内皮细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞在内的神经血管单元中，与TNF信号传导、细胞对细胞因子刺激的反应以及免疫系统中的细胞因子信号传导相关的基因表达均显著上升。相反，那些与代谢和结构功能紊乱相关的基因表达则有所下降，其中包括与维持血脑屏障相关的基因。细胞间通讯分析也发现，脓毒症大脑中的细胞间信号传导发生了显著重构，与生理盐水对照组相比，大肠杆菌感染猪的细胞间相互作用的数量和强度都有所增加。在生理盐水对照组中，细胞间通讯主要由小胶质细胞和星形胶质细胞的体内平衡信号主导。而脓毒症猪则表现出向炎症和免疫相关信号通路的显著转变，这些通路主要涉及小胶质细胞和星形胶质细胞，同时也有来自壁细胞和血管软脑膜细胞的信号通路出现。我们的研究结果表明，全身性脓毒症会促使神经血管单元内的信号传导从体内平衡状态迅速转向炎症状态，这一转变是由血管细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞之间的促炎性相互作用所驱动的。这一猪模型能够有效呈现脓毒症大脑的急性转录特征，为制定旨在稳定血脑屏障并预防脓毒症患者出现长期认知功能下降的治疗策略提供了重要依据。