ETAS 减少对睡眠不满的健康成年人入睡后清醒时间：一项随机、安慰剂对照、双盲交叉研究

《Sleep Medicine: X》：ETAS reduces wake time after sleep onset in healthy adults who are dissatisfied with their sleep: A randomized, placebo-controlled, double-blind crossover study

　　

睡眠质量差与健康指标密切相关，尤其会增加包括冠状动脉疾病和2型糖尿病在内的疾病风险。研究人员的初步研究表明，ETAS（一种标准化的芦笋茎提取物）可能提高N₃（深睡眠阶段）的比例。在本研究中，研究人员开展了一项扩大规模的随机、安慰剂对照、双盲交叉研究，以探究ETAS对N₃出现的影响。研究纳入38名对睡眠不满的健康成年参与者。干预期包括连续14天服用安慰剂或ETAS（每日300 mg，以ETAS50计），期间有14天洗脱期。主要终点为干预后通过脑电图（EEG）分析确定的N₃睡眠比例。次要终点包括EEG分析确定的除N₃比例外的其他睡眠参数指标，以及OSA-MA（小栗-白川-安积睡眠量表中年版）和AIS-J（雅典失眠量表日本版）评分。14天ETAS摄入未导致N₃比例出现统计学显著差异。相反，入睡后清醒时间（WASO）和N₁总时间显著减少。此外，ETAS摄入改善了AIS的以下评分：总分、“夜间觉醒”和“日间功能”。进一步的事后分析显示，在基线WASO较高的个体中，ETAS摄入显著降低了WASO，并在睡眠效率较低的个体中显著改善了睡眠效率。这些结果表明，ETAS可能根据个体的睡眠阶段平衡来调节睡眠质量。

**论文解读：ETAS对睡眠不满意健康成年人睡眠质量的调节作用——一项随机、安慰剂对照、双盲交叉研究**

**研究背景与问题**
睡眠质量与健康指标密切相关，睡眠质量差会显著增加冠心病和2型糖尿病的发病风险（约1.4倍）。此外，快速眼动（REM）睡眠比例与心衰风险呈负相关，而深睡眠（非快速眼动睡眠3期，N₃）比例与房颤风险呈负相关。ETAS（一种标准化芦笋茎提取物）可通过诱导HSP70（70 kDa热休克蛋白）mRNA表达，进而作用于脑内GABA(A)受体，促进N₃睡眠出现。前期初步研究（主要针对中年男性）提示ETAS可能增加N₃的总时间和比例，但样本量较小。为验证这一效应并扩大人群范围，研究人员开展了本次随机、安慰剂对照、双盲交叉研究，旨在明确ETAS对N₃出现及整体睡眠质量的影响。该研究发表在《Sleep Medicine: X》上。

**研究方法与结论**
研究人员共纳入38名对睡眠不满的健康成年男女（年龄≥18岁，BMI 18.5-25 kg/m²，且经筛选后N₃比例相对较低者），采用随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计。两个干预期各14天，中间间隔14天洗脱期。参与者每日服用ETAS50（300 mg）或安慰剂（糊精），通过便携式EEG设备（InSomnograf K2^?）连续三晚监测睡眠，并计算各睡眠阶段参数。主要终点为N₃比例，次要终点包括其他EEG参数及问卷评分（OSA-MA和AIS-J）。统计分析采用线性混合效应模型（LMM），并校正基线值。

**关键技术与样本来源**
样本队列来源于日本东京地区，通过临床研究协调员运营的招募网站招募志愿者（2024年9月18日至10月15日），最终38人入组。主要技术方法包括：便携式EEG设备（InSomnograf K2^?）采集夜间睡眠数据，由S'UIMIN公司分析计算睡眠参数；使用线性混合效应模型（LMM）进行统计分析，模型1含序列、周期和处理固定效应，模型2加入基线协变量，模型3加入处理与基线交互项进行事后分析；主观评估采用OSA-MA和AIS-J问卷。

**研究结果**
1. **干预对EEG的影响（模型1和2）**
未发现ETAS对N₃总时间或比例有显著处理效应（模型2：β₃ = 0.63 min, p = 0.878；β₃ = -0.16%TST, p = 0.904）。但N₁总时间（β₃ = -1.71 min, p = 0.049）和WASO（β₃ = -8.70 min, p = 0.029）显著减少，最终觉醒后卧床时间呈趋势性减少（p = 0.082）。所有指标均显示显著的基线效应，无序列效应。

2. **干预对EEG的影响（模型3，事后分析）**
模型3加入处理与基线交互项后，在睡眠效率、N₃总时间、N₂比例、REM睡眠比例和WASO上观察到显著交互作用（p < 0.05），N₃比例呈趋势性交互（p = 0.062）。简单斜率分析显示：在基线睡眠效率低（均值-1SD = 80.14%）的个体中，ETAS显著改善睡眠效率（Δβ₃ = 4.13%TRT, p = 0.010）；在基线WASO较高（均值30.62 min和均值+1SD = 53.62 min）的个体中，ETAS显著降低WASO（p = 0.020和p = 0.003）；在基线N₂比例低（均值-1SD = 43.78%TST）的个体中，ETAS显著增加N₂比例（p = 0.004）。

3. **干预对OSA-MA评分的影响**
模型1和2均未发现ETAS对OSA-MA总分或各因子（睡眠起始与维持、做梦、起床困倦、恢复感、睡眠长度）有显著处理效应，但所有因子均存在显著基线效应。

4. **干预对AIS-J评分的影响**
模型2分析显示，ETAS显著降低AIS-J总分（β₃ = -0.74, p = 0.037）和“日间功能”评分（β₃ = -0.16, p = 0.030），且模型1中“夜间觉醒”评分显著降低（β₃ = -0.23, p = 0.018）。其他项目无显著处理效应。

5. **不良事件**
未观察到不良事件。

**讨论与结论**
ETAS诱导HSP70的机制可能通过GABA(A)受体发挥促眠作用，但本研究未发现N₃比例的显著改变，可能因参与者基线N₃比例范围较宽（13.5±9.4%），高于健康人群均值（35-49岁：20.4%；50-64岁：18.1%），且HSP70的作用可能限于自然睡眠调节范围，不会无限增加N₃。相反，ETAS显著减少了N₁总时间和WASO，并改善了AIS-J中“夜间觉醒”和“日间功能”评分，提示WASO的减少具有主观一致性。事后分析表明，ETAS对WASO和睡眠效率的改善在基线异常者中更为显著，且WASO减少与睡眠效率提升一致。研究还观察到周期效应（可能源于设备适应）和序列效应（可能与安慰剂效应的动态变化有关）。

**结论（翻译）**
本研究未能明确ETAS对N₃出现的影响。但另一方面，它确实表明ETAS减少了夜间觉醒，改善了睡眠效率，并减少了N₁总时间。此外，结果提示ETAS可能通过调节个体自身的睡眠阶段平衡来影响睡眠质量。