精子存活调控机制：circRNA介导的调控环控制人类精子的凋亡信号传导

《Cell Death Discovery》：The sperm survival switch: circRNA-mediated regulatory loops control apoptotic signalling in human spermatozoa

　　

摘要

全球范围内，男性生殖健康状况正在恶化，部分原因在于肥胖等生活方式因素，这些因素会导致精子凋亡增加，并降低辅助生殖技术的成功率。这一日益严重的问题凸显出迫切需要能够改善精子质量评估的新型分子生物标志物。在此背景下，环状RNA作为生殖细胞功能及凋亡的调控因子逐渐受到关注，但其在生活压力作用下人类精子早期凋亡标志物中的作用仍需进一步研究。在本研究中，我们以肥胖作为诱导精子凋亡的实验条件，对来自正常体重和肥胖男性的高质量精子进行了全面的环状RNA分析。肥胖男性的精子表现出促凋亡表型，这与差异表达的环状RNA有关，而这些环状RNA多属于促凋亡调控网络。从机制上来看，环状RNA既可通过FUS调控的内源性反向剪接产生，也可通过细胞外囊泡传递而形成，从而构成一个具有功能的促凋亡环状RNA调控回路。此外，肥胖男性还存在鞘氨醇1-磷酸信号通路紊乱现象，其细胞外囊泡中的S1P与神经酰胺比例失衡，且促凋亡型神经酰胺水平升高。体外实验进一步证实了环状RNA与凋亡之间的功能关联，我们发现有一组环状RNA会对促凋亡刺激作出反应，进而参与涉及pro-CASPASE3激活的自我强化调控循环。我们的研究结果表明，肥胖男性的高质量精子存在促凋亡倾向，环状RNA有望成为早期凋亡的潜在分子生物标志物。这些在凋亡条件下显著上调的精子环状RNA具有双重功能：一是作为早期凋亡的诊断标志物，二是作为活性分子适配器，促进凋亡进程。这类环状RNA可作为早期精子凋亡生物标志物，提高精子质量评估的准确性，进而提升辅助生殖技术的成功率。