综述：T细胞淋巴瘤的肌肉骨骼表现：临床表现、影像学特征、病理生物学和骨科考量——一项叙述性综述

《Cells》：Musculoskeletal Manifestations of T-Cell Lymphomas: Clinical Presentation, Imaging Features, Pathobiology, and Orthopedic Considerations—A Narrative Review

　　

淋巴瘤是一组异质性侵袭性淋巴样恶性肿瘤，其特征是频繁的结外受累。肌肉骨骼表现虽然不常见，但代表了一种在临床上具有重要意义且未被充分认识的临床表现，常模仿原发性骨肿瘤、软组织肉瘤和感染性疾病，导致诊断延迟和不恰当的初始管理。本叙述性综述综合了当前关于肌肉骨骼T细胞淋巴瘤的临床表现、影像学特征、病理学和生物学基础的证据，特别强调了其对骨科实践的影响。研究人员在主要数据库中进行了从2000年至今的结构化文献检索，并整合了临床、放射学、病理学和治疗领域的证据。肌肉骨骼受累最常见表现为局部骨痛、软组织肿块或病理性骨折，影像学特征如弥漫性骨髓浸润、软组织延伸和相对保留的皮质骨是重要的诊断线索。确诊依赖于组织活检，并进行全面的免疫表型和分子特征分析。对肿瘤微环境的新兴认识突显了其在疾病进展和治疗反应中的作用，为靶向治疗策略提供了潜在途径。管理策略因亚型而异，以全身治疗为中心，放疗和骨科干预在结构受损的情况下发挥选择性作用。通过整合临床、影像和病理评估的早期识别，结合多学科协作，对于优化这一罕见但具有挑战性的疾病实体的结局至关重要。

**1. 引言**
T细胞淋巴瘤（T-cell lymphomas）是一组异质性淋巴样恶性肿瘤，根据世界卫生组织第5版（WHO-HAEM5）和2022年国际共识分类（ICC）系统，包含超过30种亚型。临床上相关亚型包括外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL，分为ALK阳性（ALK⁺）和ALK阴性（ALK^-）变异型）、结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）以及成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）。T细胞淋巴瘤约占西方国家非霍奇金淋巴瘤的10%~15%，在亚洲高达20%。总体预后较差，5年总生存率约30%，但ALK阳性ALCL除外。结外受累是T细胞淋巴瘤的特征性表现，具有重要预后意义。国际外周T细胞淋巴瘤项目（IPTCLP）中，62%的PTCL-NOS患者诊断时存在结外疾病。肌肉骨骼受累（包括骨、骨髓和骨骼肌）虽不常见，但具有临床意义。继发性骨受累在弥漫性淋巴瘤中约占15%，而骨骼肌受累极为罕见。这类表现常模仿软组织肉瘤或炎性肌病，导致诊断挑战。

**2. 方法**
本叙述性综述遵循叙述性综述文章评估量表（SANRA）建议，在PubMed/MEDLINE、Embase和Scopus数据库中进行结构化文献检索，时间范围为2000年至今。检索策略结合了T细胞淋巴瘤（T-cell lymphoma）和肌肉骨骼受累（musculoskeletal involvement）的相关术语，包括骨、骨骼、肌肉、软组织等。纳入原始研究、病例系列、病例报告及综述，排除仅涉及淋巴结或皮肤病变而无肌肉骨骼扩展的研究。证据按临床、影像、病理、肿瘤微环境和管理等主题领域进行叙事性综合。

**3. 临床与肌肉骨骼表现**
**3.1 骨受累模式**
淋巴瘤骨受累可为单灶或多灶，多灶性被认为是独立不良预后因素。临床最常见表现为局部骨痛（76%），其次为软组织肿胀、神经功能缺损或病理性骨折。轴骨受累（61%）可导致脊髓压迫。全身症状如发热、盗汗、体重减轻较少见，但高钙血症（尤其ATLL）可混淆诊断。原发性骨淋巴瘤（PBL）与继发性骨受累有重要区别：PBL定义为无淋巴结或内脏疾病的孤立性骨病变，对应Ann Arbor I_E或II_E期，预后较好；继发性骨受累为IV期疾病，需积极全身治疗。T细胞淋巴瘤中真正的PBL极为罕见，需通过FDG-PET/CT完善分期。

**3.2 软组织与骨骼肌受累**
软组织及骨骼肌淋巴瘤罕见但诊断困难。MRI研究中，75%表现为肌肉肿块，84%呈弥漫均匀强化伴筋膜增厚，与高级别软组织肉瘤、炎性肌炎及感染性肌坏死重叠。ALCL可原发于骨骼肌，常见于下肢，表现为快速增大的肿块。ENKTCL可表现为弥漫性骨骼肌受累，类似炎性肌炎，活检显示EBV阳性非典型淋巴细胞浸润。

**3.3 亚型特异性临床特征**
ALCL有骨病倾向，尤其年轻患者，常表现为溶骨性多灶性病变，多累及轴骨，骨受累提示预后不良，与ALK状态无关。PTCL-NOS异质性高，常以晚期（III–IV期）表现，广泛结外受累，骨髓、皮肤、肝、胃肠道常见，多器官受累独立预测不良结局。ENKTCL分为鼻型和鼻外型，鼻外型常累及皮肤、胃肠道、睾丸及骨骼肌，预后更差，可表现为弥漫性FDG高摄取肌肉浸润。ATLL以骨溶解和高钙血症为特征，由甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）和巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP-1α）驱动破骨细胞活化，高钙血症发生率高达80%，为关键诊断线索。

**3.4 鉴别诊断与诊断陷阱**
骨病变的放射学表现（如虫蚀样破坏）与Ewing肉瘤、非典型骨髓炎、多发性骨髓瘤及转移性疾病难以区分。淋巴瘤相对保留皮质骨的特点可能导致低估疾病侵袭性。软组织病变的T2高信号、均匀强化、筋膜增厚等非特异性，需多模态影像（X线、CT、MRI、FDG-PET/CT）结合活检和免疫组化确诊。与其他淋巴瘤亚型（弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、霍奇金淋巴瘤）的鉴别依赖于组织学：DLBCL表达CD20、CD19、PAX5；霍奇金淋巴瘤有Reed–Sternberg细胞表达CD30和CD15；T细胞淋巴瘤表达CD3、CD2、CD5等，亚型特异性标记物包括ALCL的CD30和ALK，ENKTCL的CD56和EBER，ATLL的CD4、CD25、CCR4。

**3.5 骨科医生的角色**
骨科医生往往是首诊医生，应警惕淋巴瘤的临床警示信号，包括夜间痛、MRI广泛骨髓信号异常而皮质破坏不明显、巨大软组织肿块、多灶性病变、乳酸脱氢酶（LDH）升高、B症状及高钙血症。活检计划至关重要：疑似恶性病变应在肿瘤专科机构进行，活检路径需考虑未来切除，并获取足够组织用于免疫组化、流式细胞术（FCM）和分子分析。稳定患者可先行FDG-PET/CT指导活检部位，而神经功能受损或侵袭性病程应立即行影像引导下活检。

**4. 肌肉骨骼T细胞淋巴瘤的影像学特征**
**4.1 X线与CT**
原发性骨淋巴瘤常表现为纯溶骨性（37%）或混合溶骨-硬化性（49%）病变，呈虫蚀样破坏。关键特征为巨大软组织成分伴相对轻微的皮质破坏，这与骨肉瘤、Ewing肉瘤或感染性病变不同。

**4.2 磁共振成像（MRI）**
MRI可显示浸润性病变（91%），T1低信号、T2高信号，软组织延伸占76%，均匀强化占82%。皮质异常（包括穿凿样破坏、局灶断裂或增厚）占93%。骨骼肌淋巴瘤表现为多室弥漫性T2高信号、筋膜增厚和均匀强化，与炎性肌病重叠。

**4.3 FDG-PET/CT**
FDG-PET/CT是分期和疗效评估的标准，肌肉骨骼病变呈高摄取。在儿科淋巴瘤研究中，PET/CT准确率85%，特异度86%，阴性预测值94%，优于骨髓活检，可发现遗漏病灶并上调分期。

**5. 病理学、免疫表型与生物学基础**
**5.1 肌肉骨骼病变的活检策略**
影像引导下核心针活检（CNB）是首选，诊断成功率85%~87%，可同时获取新鲜组织用于FCM、免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）和T细胞受体基因重排分析。标本应立即置于RPMI培养基或生理盐水中。技术陷阱包括挤压伪影、组织量不足、坏死和硬化，骨淋巴瘤中约30%需重复活检。

**5.2 各亚型的组织学与免疫表型**
ALCL：大细胞伴马蹄形或肾形核，强表达CD30；ALK阳性者核仁和胞质ALK阳性，阴性者仅有CD30阳性。PTCL-NOS：形态异质，表达CD2、CD3、CD5，常丢失CD7，部分具有T滤泡辅助细胞（TFH）表型（PD-1、CXCL13、ICOS、BCL6）。ENKTCL：血管中心性和血管破坏性生长，伴坏死，表达胞质CD3、CD2、细胞毒性标志物（TIA-1、颗粒酶B），常共表达CD56，EBER原位杂交阳性。ATLL：多形性淋巴细胞伴“花”样核，表达CD4⁺、CD25⁺、CD3⁺、CD5⁺，常丢失CD7，流式特征为CD4⁺CCR4⁺CD26^-CD7^-。

**5.3 骨与软组织中的肿瘤微环境（TME）**
TME由基质细胞、免疫浸润、破骨细胞和成骨细胞、内皮细胞及细胞因子网络组成。外周T细胞淋巴瘤的骨髓受累单细胞RNA测序显示免疫异质性，包括耗竭性细胞毒性T细胞和NK细胞、活化单核细胞和中性粒细胞，以及促炎基因特征。ATLL中，肿瘤T细胞分泌PTHrP和MIP-1α，通过RANKL依赖途径和IL-6信号驱动骨溶解。PD-1/PD-L1信号在TME中的免疫逃逸作用已被成功靶向，如ENKTCL中帕博利珠单抗诱导缓解。

**6. 管理与结局**
全身治疗是基石：PTCL亚型常用CHOP或CHOEP方案，CHOEP改善5年无进展生存率和总生存率；CD30阳性PTCL（尤其是系统型ALCL）中，ECHELON-2试验证实brentuximab vedotin联合CHP（A+CHP）优于CHOP，降低进展或死亡风险29%。ENKTCL以天门冬酰胺酶为基础方案，DDGP方案在晚期疾病中优于SMILE，总缓解率90%，3年无进展生存率56.6%。ATLL预后差，mogamulizumab（CCR4单抗）作为挽救治疗显示缓解率优势，但中位总生存仅约14个月。放疗（RT）在局部病变中起选择性作用：巩固性RT（30~40 Gy）可改善局部控制和生存，但完全代谢缓解者可省略RT。骨科干预用于结构并发症：预防性固定、病理性骨折稳定、脊柱减压和内固定、关节重建。结构性稳定患者应在保护性负重下继续全身治疗。T细胞原发性骨淋巴瘤（T-PBL）预后差于B细胞，5年生存率约52.3%，且常早期转移。

**7. 知识空白与未来方向**
T-PBL的前瞻性多中心数据缺失，需建立专门登记。放射学重叠（如与Ewing肉瘤和骨髓炎）导致诊断延迟，MRI放射组学和机器学习模型有待开发并验证。活检优化方案未完善，包括最小组织量、穿刺次数和开放活检阈值。巩固性RT在完全代谢缓解中的作用、预防性手术固定阈值、骨微环境靶向治疗（如RANKL-PTHrP轴、免疫检查点抑制）均缺乏数据。

**8. 结论**
T细胞淋巴瘤的肌肉骨骼受累罕见但具有重要临床意义，需高度警惕并整合临床、影像和病理评估。影像学特征（弥漫性骨髓浸润、软组织延伸、皮质保留）是关键线索。诊断依赖全面免疫表型和分子分析。对肿瘤微环境的理解为靶向治疗提供新方向。本综述综合了多学科视角，但受限于叙事性设计及高质量亚型特异性数据匮乏。加强多中心合作和转化研究对改善预后至关重要。