《International Journal of Molecular Sciences》：Genomic Alterations in Quadruple-Negative Breast Cancer Tumors
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缺乏雄激素受体（Androgen Receptor，AR）表达的TNBC（三阴性乳腺癌）定义为四重阴性乳腺癌（Quadruple-Negative Breast Cancer，QNBC），其特点为诊断年龄较轻、Ki-67指数高及基因组不稳定性高，但其基因组特征
缺乏雄激素受体（Androgen Receptor，AR）表达的TNBC（三阴性乳腺癌）定义为四重阴性乳腺癌（Quadruple-Negative Breast Cancer，QNBC），其特点为诊断年龄较轻、Ki-67指数高及基因组不稳定性高，但其基因组特征的综合描述仍不明确。研究人员对54例TNBC病例按AR表达分为TNBC AR-100%（AR表达100%）与QNBC（AR表达0%）两组，分析临床、分子及基因组参数，重点检测同源重组修复（Homologous Recombination Repair，HRR）与癌症相关通路中的致病/可能致病（Pathogenic/Likely Pathogenic，P/LP）变异。QNBC队列表现出高同源重组缺陷（Homologous Recombination Deficiency，HRD）评分及更高的拷贝数变异（Copy Number Variant，CNV）总体发生率；QNBC在TP53与MYC信号通路的突变率高于TNBC AR-100%肿瘤；HRR、PI3K/AKT及RTK/RAS通路的P/LP变异仅在QNBC中检出。结果表明两组在分子与基因组层面均具差异性，QNBC具有更强的侵袭性、基因组不稳定性及HRR与癌症相关通路的特异性损伤，这些差异可通过不同联合疗法加以利用。
研究背景与目的
三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）以雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone Receptor，PR）及HER2（ERBB2）均无表达为特征。其中缺乏雄激素受体（Androgen Receptor，AR）表达者被定义为四重阴性乳腺癌（Quadruple-Negative Breast Cancer，QNBC）。QNBC多见于较年轻患者且Ki-67指数高，但关于其预后及化疗反应是否不同于AR阳性TNBC尚存争议。尽管TNBC治疗有进展，晚期患者生存仍有限；AR阳性TNBC可用AR拮抗剂，而占多数的QNBC无法受益。QNBC基因组图谱尤其HRR与癌症通路的特异致病变异仍不清楚。该研究发表于《International Journal of Molecular Sciences》，旨在通过对54例TNBC按AR-0%（QNBC）与AR-100%分组，全面描述其临床病理、基因组特征及潜在可作用靶点，明确两组差异。
主要技术方法
研究为回顾性探索性设计，样本来自某机构手术切除的54例TNBC福尔马林固定石蜡包埋（Formalin-Fixed Paraffin-Embedded，FFPE）组织，含3例局部复发样本，排除AR 1–90%表达者。二代测序（Next-Generation Sequencing，NGS）采用QIAseq Multimodal HC Panel覆盖523基因，检测单核苷酸变异、插入缺失、CNV及融合；HRD评分由端粒等位失衡、大尺度转换及长片段杂合性缺失加权计算，截值≥56为缺陷。变异按OncoKB与ClinVar注释筛选P/LP，通路归属包括HRR、PI3K/AKT、RTK/RAS、TP53、MYC等。统计用Kruskal–Wallis与Fisher精确检验，竞争风险模型估因TNBC死亡累积风险，R 4.4.3分析，FDR校正，p<0.05为显著。
研究结果
2.1 基于AR表达的TNBC患者临床病理特征
54例中QNBC 38例、TNBC AR-100% 16例。QNBC诊断年龄显著更低（53对65岁，p=0.007），组间多灶性、侧别、化疗率、复发转移及总生存（Overall Survival，OS）无显著差异。QNBC组织学3级比例（97%对44%，p<0.001）与高Ki-67（≥30%）比例（95%对63%，p=0.0058）更高，提示组织学与分子层面更具侵袭性。
2.2 关联AR表达水平的TNBC肿瘤基因组特征
微卫星状态多为MSS/MSI-L，肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）低，组间无差。QNBC的HRD评分显著更高，总CNV发生率及至少含1个CNV的肿瘤比例（97%对56%）更高。染色体臂水平 focal CNV以8q最常见，QNBC中focal CNV比例（63%对25%，p=0.016）及miR-1204扩增率（53%对19%，p=0.034）均更高，印证QNBC基因组不稳定性增强。
2.3 AR状态下HRR与主癌通路P/LP变异率差异
QNBC中TP53（76%对31%，p=0.032）与MYC通路（66%对25%，p=0.032）P/LP变异率更高。HRR通路P/LP总患病率组间无统计差，但BRCA2、RAD51、RAD51C、ABRAXAS1、BARD1、ARID1A、RAD51D、WRN、BRIP1、FANCD2、ATRX、RAD50变异仅见于QNBC。PI3K/AKT中PIK3CA错义突变仅TNBC AR-100%有，RICTOR与PIK3R1 P/LP仅QNBC有，PTEN变异多居QNBC；RTK/RAS、细胞周期、NOTCH、WNT组间无差。
2.4 TNBC患者按AR状态的综合基因组概览
TP53与MYC共改写在QNBC占53%（20/38），TNBC AR-100%仅13%（2/16）（p=0.006）；双野生型在TNBC AR-100%更常见（56%对11%，p=0.001）。HRR损伤（HRD≥56和/或HRR P/LP）两组均高（81%对92%）。多数患者另具细胞周期/NOTCH/WNT靶点，提示可据附加基因组差定制联合治疗。
讨论与结论翻译
讨论指出QNBC诊断更年轻、组织学级别与Ki-67更高，HRD评分与CNV负荷更大，8q（含MYC与miR-1204）focal CNV增多，TP53/MYC通路P/LP更频，HRR/PI3K/AKT/RTK-RAS特异变异仅现QNBC，证实两组分子与基因组异质。OS无组间差可能受年龄与治疗效应抵消。QNBC高HRD兼TP53/MYC改写提示PARP抑制剂疗效需权衡；PTEN/RICTOR/PIK3R1改写在capivasertib联用紫杉醇背景具价值；TP53突变依赖ATR-CHK1-WEE1轴，adavosertib联顺铂及BET抑制剂靶向BRD4-MYC超增强子为潜在方向。局限为样本小、缺遗传背景与绝经状态、回顾性描述需大队列验证。
结论：QNBC以年轻、高组织学级、高Ki-67、高HRD、高CNV、TP53/MYC高突变及HRR/PI3K-AKT/RTK-RAS专属P/LP为征，证明TNBC AR-100%与QNBC基因组层面异属两组，依AR状态施以不同抗癌联合策略具依据。
