《Biology》：Natural Product-Derived Carbon Dots in Neurodegenerative Diseases: Advances in Blood–Brain-Barrier-Related Delivery, Neuroprotection, and Theranostics
神经退行性疾病（NDDs）的发病机制涉及异常蛋白聚集、氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍及神经血管单元稳态破坏等多重病理过程。血脑屏障（BBB）限制了药物在脑内的暴露量，是中枢神经系统药物递送及疗效提升的主要瓶颈。近年来，天然产物源碳点（CDs）因其尺寸小、表面可修饰、具备荧光示踪能力及潜在神经保护活性，成为脑递送与诊疗应用候选材料的研究热点。本叙述性综述系统总结了此类CDs的来源、理化特性、生物学基础、与BBB的相互作用、递送策略、神经保护效应及成像应用。现有证据表明，在特定细胞及动物模型中，这些CDs可减轻氧化应激与炎症反应，影响异常蛋白聚集，并支持药物递送与荧光示踪。然而，BBB通透性、脑内荧光信号、脑实质暴露量与治疗效果属于不同层级证据，不可相互替代。未来研究应着重加强材料标准化、批次间一致性控制、吸收-分布-代谢-排泄（ADME）表征、长期安全性评估，并利用人源化BBB模型进行验证。
1. 引言
神经退行性疾病是一组以特定神经元群进行性功能障碍与丢失为特征的慢性疾患，主要包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病及肌萎缩侧索硬化症（ALS）。尽管各类疾病涉及的异常蛋白、受累脑区及临床表现存在差异，但均共享蛋白错误折叠与聚集、氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍、突触损伤及神经元死亡等病理过程。随着全球人口老龄化加速，NDDs已成为认知与运动功能障碍的主要病因及长期照护负担的重要来源。其治疗面临病理网络复杂与脑内有效暴露不足的双重挑战。异常蛋白聚集、氧化损伤、慢性炎症、能量代谢紊乱及神经血管单元功能障碍相互作用，使得单一靶点干预难以阻断疾病进展。同时，高度选择性的血脑屏障限制了大多数治疗分子进入中枢神经系统，导致受累区域难以达到充分且持续的药物暴露。因此，兼具脑递送能力与多模式治疗干预功能的材料体系备受关注。
碳点是一类以碳基纳米结构和可调表面化学为特征的荧光纳米材料，本综述中"CDs"作为统称涵盖碳量子点（CQDs）、石墨烯量子点、碳化聚合物点及相关材料。CDs的尺寸、表面化学及电荷特征可影响其生物界面及BBB相互作用，赋予其递送、示踪及成像潜力。但小尺寸并不等同于有效穿透BBB，脑组织中检出的荧光信号亦不能直接证明材料已进入脑实质或在病变相关区域达到治疗相关暴露量。天然产物源CDs可由药用植物、天然生物活性分子等原料制备，但天然来源不能保证最终材料的组成明确、安全性良好或具备临床转化可行性。碳化、后处理及纯化步骤会改变材料组成，使生物学效应的归因复杂化。因此，所得CDs的结构与功能不能仅凭前体性质推断。当前研究主要集中于AD相关细胞及动物模型，提示部分天然产物源CDs可能发挥抗氧化、抗炎、调节异常蛋白聚集及神经保护作用。然而，关于BBB转运、脑实质暴露、药代动力学及长期安全性的证据仍不充分。BBB通透性、脑内荧光信号、脑实质暴露量与治疗获益属于不同层级证据，不可混为一谈。
基于此，本批判性叙述性综述聚焦于天然产物源CDs在NDDs中的BBB相关递送、神经保护、成像应用及临床转化挑战。重点纳入提供了材料表征及针对NDDs、BBB或脑递送直接实验证据的天然产物源CDs研究，其他天然来源材料、非NDD模型、模型蛋白研究及复合纳米体系仅作为补充性机制或方法学参考。从材料来源与特征、BBB相互作用、脑暴露、功能结局及转化可行性等方面对现有证据进行批判性评估，特别关注区分脑相关分布、成像能力、脑实质暴露量与治疗效果，同时考量药代动力学、长期安全性、材料一致性与可制造性等关键转化因素。
2. 神经退行性疾病的病理生理机制与治疗挑战
2.1. 神经退行性疾病共同病理机制及其治疗意义
NDDs是以神经元功能障碍、进行性神经元丢失及异常蛋白沉积为特征的异质性疾病群。各类疾病虽在病理蛋白、选择性易损脑区及临床表现上存在差异，但普遍经由相互关联的病理过程进展，包括异常蛋白聚集、氧化应激、线粒体功能障碍、慢性神经炎症、神经血管单元（NVU）稳态破坏及突触损伤。AD的核心病理特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积及tau蛋白异常磷酸化与聚集，常伴随胶质激活、氧化应激、神经炎症及BBB功能障碍，共同促进突触损伤与神经变性。PD主要以黑质多巴胺能神经元进行性丢失及α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集为特征，α-syn的错误折叠与异常修饰可促进毒性聚集体及路易小体形成，并与线粒体功能障碍、氧化应激及胶质激活协同加剧神经元损伤。其他NDDs可能涉及突变型亨廷顿蛋白、TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）、肉瘤融合蛋白（FUS）等病理蛋白，常与蛋白稳态失调、细胞应激及选择性神经元易感性相关。
蛋白错误折叠、聚集及清除障碍是多种NDDs共有的核心机制。Aβ、tau、α-syn及TDP-43等病理蛋白的持续累积可破坏蛋白稳态，损害线粒体功能、膜运输及突触功能。因此，抑制异常蛋白聚集并促进蛋白清除是潜在的疾病修饰策略。此外，氧化应激、线粒体功能障碍及慢性神经炎症可形成自我放大的病理环路，进一步加重突触与神经元损伤。恢复氧化还原稳态、维持线粒体功能及缓解神经炎症的策略对神经保护同样重要。这些相互交织的病理过程为探究天然产物源CDs的抗氧化、抗炎、抗聚集及神经保护效应提供了核心生物学依据。
2.2. 当前治疗的局限性与未满足需求
NDDs病程漫长、致病机制复杂。当前治疗主要旨在缓解症状或延缓疾病进展，但面临治疗分子脑暴露不足、单一靶点干预局限、长期安全性顾虑及治疗依从性差等挑战。BBB限制多数治疗分子进入中枢神经系统，使疾病相关脑区难以达到充分且持续的药物暴露。此外，在脑组织中检出药物或材料并不等同于在病理部位达到了有效浓度，因此需结合病理定位与功能结局综合评估脑暴露。鉴于多重病理过程相互作用，针对单一分子或通路的干预通常不足以应对疾病进展的复杂网络，治疗评价还应纳入神经保护效应及疾病相关功能结局。
NDDs常需长期或反复治疗，治疗可持续性可能受不良反应、给药负担及患者依从性影响。当脑暴露不足时增加剂量可能提高外周暴露与全身毒性，却未必带来相应的中枢治疗获益。对于设计用于脑递送的纳米体系，还需关注长期材料蓄积相关的潜在神经毒性和炎症反应。因此，新兴NDDs治疗体系必须兼顾提高有效脑暴露、应对多重病理过程及确保长期用药安全。
2.3. 血脑屏障与神经血管单元功能障碍对治疗的影响
BBB是维持中枢神经系统稳态的关键界面，主要由脑微血管内皮细胞及其紧密连接构成，还包括周细胞、基底膜、星形胶质细胞终足及神经元，共同组成NVU。生理条件下，BBB通过紧密连接、低跨胞吞率及选择性转运与外排系统限制异物进入脑实质，从而维持中枢稳态。
然而在NDDs中，BBB/NVU可发生结构与功能改变，包括内皮屏障功能受损、紧密连接破坏、周细胞支持减弱及胶质反应性改变。这些变化可损害屏障完整性、扰乱脑微环境，使血液中有害成分及炎症信号异常进入脑组织，加重神经炎症、突触功能障碍及神经元损伤。因此，BBB/NVU功能障碍不仅影响治疗药物的中枢分布，本身也是促进疾病进展的重要病理过程。
需注意的是，增强治疗体系的BBB穿透能力与修复病理性BBB损伤是两个不同目标。前者旨在保持屏障选择性前提下提高有效脑暴露，后者则聚焦于恢复屏障完整性与脑稳态。病理性BBB通透性升高常伴随血管炎症与屏障损伤，不应简单解读为递送效率改善。因此，评估天然产物源CDs等脑递送体系时，除脑分布外，还应涵盖有效脑暴露、病理区域定位、BBB/NVU完整性及疾病相关功能结局。当前体外BBB模型无法完全复现NVU的结构与功能，且种属间屏障特性差异限制了实验结果向人类的直接外推。动物研究的脑递送证据应与脑实质暴露及病理区域定位一并分层评估，全脑荧光或总组织含量本身不足以证明材料已有效穿越BBB。
3. 天然产物源碳点：理化基础、血脑屏障相关机制与证据边界
3.1. 天然产物源碳点的理化特征与生物学基础
天然产物源CDs凭借纳米级尺寸、可调表面化学、荧光特性及潜在生物活性在纳米医学领域受到广泛关注。此类CDs通常小于10 nm，小尺寸有利于分散、细胞摄取及组织扩散，碳核结构、表面态及杂原子掺杂则可能赋予其荧光成像能力与潜在生物学活性。但有效的脑递送不仅依赖小尺寸与荧光，其在体内行为还受表面化学、蛋白冠形成、给药途径及生物屏障状态等因素影响。
天然产物源CDs表面通常含有羟基、羧基、氨基等功能基团，可改善水溶性及化学可修饰性，并为药物或靶向配体偶联提供反应位点。碳核缺陷、表面功能基团及杂原子掺杂可能参与自由基清除，使部分CDs表现出抗氧化及类神经保护酶活性。然而，当前研究多依赖常规理化与光谱表征，CDs结构异质性、表面组成、缺陷态与光学及生物学效应之间的关系尚未完全阐明，其构效关系仍有待建立。
天然产物源CDs通常采用水热法、溶剂热法或热解法，由药用植物、食品源材料、天然生物活性小分子或生物大分子制备。但天然来源不等同于低毒性、保留前体药理活性或批次稳定性。天然前体的组成可随产地、采收期及提取方法变化，碳化过程可显著改变原有组分，纯化不充分还可能残留前体或分子副产物，干扰材料表征及生物学效应归因。因此，天然产物源CDs研究应建立在明确的材料身份、充分纯化、批次性能一致及构效关系明晰的基础上。
3.2. 天然产物源碳点与血脑屏障的相互作用及潜在转运机制
天然产物源CDs在NDDs中的潜在应用与其和BBB的相互作用及脑内分布密切相关。其水溶性、胶体稳定性、蛋白冠形成及与脑微血管内皮细胞的相互作用受粒径、表面电荷及含羟基、羧基、氨基等表面功能基团的影响，进而调控细胞摄取与体内分布。部分天然产物源CDs已被报道表现出脑相关分布或与BBB的相互作用，但小尺寸、内皮摄取或脑组织中检出的信号不能直接证明其在脑实质内达到可量化且可重现的暴露。
受体或载体介导的转运为设计CD基脑递送体系提供了机制基础。转铁蛋白修饰CDs可能增强与转铁蛋白受体的相互作用，乳铁蛋白受体介导的途径也为CDs的脑靶向功能化提供了依据。色氨酸源CDs可能通过L型氨基酸转运体1（LAT1）被摄取，而葡萄糖或海藻糖功能化碳化聚合物点可能与葡萄糖转运体1（GLUT1）相关途径关联。然而，受体结合、内皮摄取或体外通透性升高本身不能证明材料已穿越完整BBB并在脑实质达到有效浓度。病理条件下BBB损伤与通透性改变也可能影响CDs的脑分布，神经炎症或急性脑损伤可破坏紧密连接、增加屏障渗漏，从而被动促进材料进入，但这种分布不应等同于生理条件下穿越完整BBB的主动转运。
总体而言，天然产物源CDs与BBB的相互作用及脑内分布受材料表面特征、生物界面相互作用及屏障病理状态等多因素影响。BBB相互作用、体外通透性、脑组织信号、脑实质暴露量与治疗效果属于不同层级证据，不可相互替代。未来研究应整合材料身份确认、脑分布定量评估及转运机制验证，建立"材料特征–脑实质暴露–功能效应"的证据链。
4. 天然产物源碳点在神经退行性疾病中的应用进展
NDDs涉及氧化应激、神经炎症及异常蛋白聚集等多重病理过程，单一通路干预往往难以获得充分疗效。天然产物源CDs可能通过调节氧化应激与炎症反应、抑制异常蛋白聚集发挥神经保护作用，其BBB相关递送与荧光成像特性在诊疗一体化中也具应用潜力。
4.1. 抗氧化效应与炎症调节
氧化应激与慢性神经炎症是驱动NDDs进展的两大核心机制，二者相互放大，共同导致线粒体功能障碍、突触损伤及神经元死亡。天然产物源CDs具有可调碳核结构、表面功能基团及缺陷位点，可能通过清除活性氧（ROS）、调节氧化还原稳态及调控炎症相关信号通路发挥作用。但需注意，ROS水平或炎症介质降低主要反映特定实验模型中的机制效应，不能直接证明有效脑暴露或延缓长期疾病进展的能力。
4.1.1. 抗氧化效应
在AD、PD等NDDs中，ROS过度累积可诱导脂质过氧化、氧化蛋白损伤、线粒体功能障碍及神经元凋亡。研究表明部分天然产物源CDs具有自由基清除能力，可通过降低ROS水平缓解氧化应激，部分CDs还被报道表现出抗氧化酶模拟活性，通过催化清除ROS参与氧化还原稳态调节。其抗氧化活性与碳核结构、表面功能基团、缺陷位点及杂原子掺杂密切相关。例如黄精-天麻源CDs可能因其含氧表面基团、缺陷位点及碳核结构作为潜在活性中心而具备自由基清除能力。杂原子掺杂还可调节CDs的电子结构与表面活性位点，增强ROS及相关活性物种清除能力。除直接清除ROS外，天然产物源CDs还可能通过调节细胞内抗氧化防御系统发挥保护作用，如板蓝根源CDs被报道可穿越BBB，降低ROS水平、抑制神经炎症与Aβ聚集，改善AD小鼠模型的病理表型。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）源碳化聚合物点、姜黄素源CDs、咖啡酸源CDs及维生素C源CDs也被报道可清除ROS、缓解氧化应激、调节异常蛋白聚集或减少神经细胞损伤。总体而言，天然产物源CDs的抗氧化效应主要涉及直接清除过量ROS与调节内源性抗氧化酶系统，可为NDDs抗氧化干预提供物质基础。但除有限的AD相关动物研究外，现有证据多集中于ROS水平、抗氧化酶活性及细胞损伤标志物的变化，不能直接等同于长期疾病修饰效应，尚需通过脑分布、药代动力学、量效关系及长期安全性评估进一步验证。
4.1.2. 炎症调节
慢性神经炎症是NDDs持续进展的重要驱动机制。小胶质细胞异常激活、促炎细胞因子释放及炎性体激活共同促进神经元损伤与突触功能障碍。天然产物源CDs已显示出通过调控炎症相关信号通路、抑制炎症细胞过度激活及降低促炎介质表达来调节神经炎症进程的潜力。既往研究表明，天然产物源或由天然生物活性化合物构建的CDs可降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）及一氧化氮（NO）等促炎介质水平，减轻炎症相关细胞损伤。例如基于姜黄素制备的红荧光铈基CDs可降低BV-2小胶质细胞中TNF-α与IL-6的表达，表明其抑制小胶质细胞炎症反应的潜力。EGCG源碳量子点也被报道可减少炎性细胞因子释放、缓解神经炎症相关损伤。
在炎症信号通路层面，核因子κB（NF-κB）是神经炎症反应的关键调控因子，其激活可促进NOD样受体家族pyrin结构域包含蛋白3（NLRP3）炎性体组装，诱导IL-1β和白细胞介素-18（IL-18）等炎性细胞因子释放。因此，调控NF-κB/NLRP3炎症轴是缓解神经炎症的重要策略。研究显示紫薯源CDs可在脂多糖（LPS）诱导的炎症模型中抑制Toll样受体4（TLR4）/NF-κB/NLRP3信号轴的激活，下调IL-1β、IL-6及TNF-α等促炎细胞因子，减轻细胞焦亡相关反应。在脑出血模型中，EGCG基碳纳米点可抑制NF-κB、NLRP3、caspase-1及gasdermin D（GSDMD）等炎症级联组分，降低促炎细胞因子水平，改善炎症相关神经损伤。
总体而言，天然产物源CDs的抗炎效应体现在三方面：抑制小胶质细胞等炎症细胞过度激活、降低TNF-α、IL-1β、IL-6及NO等促炎介质、调控TLR4/NF-κB/NLRP3轴等炎症相关通路，从而减轻炎症级联与细胞焦亡。当前研究为天然产物源CDs改善神经炎症微环境提供了初步实验证据。但多数证据来自BV-2细胞、LPS诱导炎症模型、癫痫模型或急性脑损伤模型，不能直接等同于AD、PD等慢性NDDs的长期治疗效果。未来研究应整合脑暴露评估、胶质细胞表型转换、量效关系及长期安全性分析，进一步明确其抗炎效应的疾病相关性及转化价值。
4.2. 抑制异常蛋白聚集与调节蛋白稳态
蛋白错误折叠、聚集及清除障碍是NDDs的主要病理特征。在AD、PD及ALS等疾病中，Aβ、tau、α-syn及TDP-43等异常蛋白可形成毒性寡聚体及纤维状聚集体，进而诱导突触损伤、线粒体功能障碍、氧化应激及神经炎症。近期研究表明，源自天然生物活性分子或天然产物的CDs及相关功能化碳基量子点可能通过抑制聚集起始与纤维延伸、促进聚集体解离、降低聚集体相关毒性及调节蛋白稳态，干扰病理蛋白聚集。需注意此类研究在材料来源、表面结构及疾病模型方面差异较大，部分证据来自非天然产物源或功能化CD体系，更应视为机制性证据而非天然产物源CDs在NDDs中的直接治疗证据。
4.2.1. 抑制蛋白聚集起始与纤维延伸
NDDs相关蛋白的毒性与其错误折叠、寡聚体形成及随后的纤维化密切相关。部分CDs可在聚集早期与蛋白单体或寡聚体相互作用，阻止其进一步转化为成熟纤维，抑制异常蛋白聚集。例如柠檬酸钠源碳量子点被报道可阻止Aβ单体及寡聚体向成熟纤维转化并促进寡聚体解离，从而抑制淀粉样聚集。虽然该体系严格意义上不属于天然产物源CD，但为CDs干扰Aβ聚集起始阶段提供了证据。天然生物活性分子源CDs也显示出抑制异常蛋白聚集的潜力。例如EGCG源碳化聚合物点可通过其芳香疏水结构及羟基、羧基等表面功能基团与Aβ聚集体相互作用，阻止更多单体添加到纤维末端，从而抑制Aβ纤维延伸。槲皮素源红发射碳纳米颗粒也被报道可抑制Aβ聚集并表现出抗淀粉样纤维化的活性。综上，天然生物活性分子源CDs可能通过疏水作用、π-π堆积、氢键及静电作用等多种界面相互作用干扰异常蛋白聚集。但当前证据主要来自体外蛋白聚集实验，不能直接证明在复杂脑微环境中的稳定抗聚集效应或长期疾病修饰活性。
4.2.2. 促进聚集体解离与降低聚集体毒性
除抑制聚集起始外，部分天然生物活性分子源CDs及相关功能化CDs可促进成熟聚集体解离并降低聚集体相关毒性。氨基功能化碳量子点可通过表面功能基团与淀粉样蛋白相互作用，改变溶菌酶聚集方式并形成毒性较低的球形聚集体。天然生物活性分子源CDs也可能促进成熟淀粉样纤维解离。例如黄酮源碳化聚合物点可剂量依赖性地抑制鸡和人溶菌酶淀粉样蛋白聚集，同时将成熟纤维降解为较小聚集体。红发射槲皮素源CDs被报道可快速解离成熟Aβ纤维，同时具备ROS清除及Aβ斑块成像能力，在AD线虫模型中降低了毒性并延长了寿命，提示其整合抗聚集、抗氧化与成像功能的潜力。此外，植物源荧光CDs可通过铜离子螯合调节铜诱导的脂质代谢与蛋白聚集紊乱，提示其可能通过干扰"金属离子失衡–脂质代谢扰动–蛋白聚集"级联减轻相关神经毒性。
总体而言，天然生物活性分子源CDs可能通过解离成熟纤维、清除ROS、调节金属离子稳态及降低聚集体相关细胞毒性，调控病理蛋白聚集的多个阶段。但现有发现多基于体外聚集体系、线虫模型或短期毒性评估，缺乏将这些效应与脑暴露、病理蛋白负荷降低及长期行为改善建立因果关系的证据。
4.2.3. 调节蛋白稳态与降低异常蛋白负荷
天然产物源CDs及其功能化衍生物对病理蛋白过程的调控不仅限于抑制聚集和促进解离，还可能涉及调节蛋白稳态、恢复自噬清除及降低异常蛋白负荷。例如姜黄素源碳量子点可提高姜黄素的溶解度与生物利用度，同时减少Aβ聚集与tau过度磷酸化，提示其在调节AD相关蛋白稳态方面的潜力。此外，葡萄糖或海藻糖功能化碳基聚合物纳米颗粒负载质粒DNA（pDNA）可在ROS响应条件下促进核基因递送，沉默编码α-syn的SNCA基因表达，恢复自噬流，减少α-syn聚集，缓解神经炎症并改善PD小鼠的运动功能，表明CD相关递送体系可能通过调控基因与恢复自噬促进异常蛋白清除。
部分CDs虽未被直接证实促进异常蛋白降解，但可能通过抑制聚集或减少聚集负荷贡献于蛋白稳态调节。例如苯丙氨酸源CDs可通过疏水作用结合并稳定α-syn单体与二聚体，阻止其进一步聚集，且在穿越BBB后在PD小鼠中改善了运动功能。刚果红源CDs可同时抑制tau与Aβ聚集，为AD异常蛋白病理的双重靶点干预提供了实验依据。咖啡废料源石墨烯量子点及骆驼奶源CDs也被报道可抑制α-syn纤维化，提示其可能降低PD相关异常蛋白聚集负荷。但并非所有这些体系都严格归类为天然产物源CDs，且多数研究仍以聚集抑制为主要终点，不能直接等同于增强了蛋白降解或清除。
综上，天然产物或天然生物活性分子源CDs及相关功能化CDs可能通过抑制Aβ、tau及α-syn聚集、促进成熟纤维解离、调节金属离子稳态、恢复自噬流或降低异常蛋白负荷，调控NDDs相关蛋白病理。这些发现为设计多靶点神经保护与诊疗一体化体系指明了方向。但当前研究存在明显局限：首先，部分材料并非严格源于天然产物，证据层级不一；其次，许多研究仍局限于体外蛋白聚集实验或短期实验模型；第三，异常蛋白负荷降低是否源于真实脑暴露、与病理蛋白直接相互作用、自噬增强或其他间接效应尚不清楚。为进一步明确天然产物源CDs在调节异常蛋白稳态中的实际贡献与转化价值，未来研究应整合脑分布定量评估、病理蛋白负荷测定、自噬–溶酶体通路验证、长期行为学评价及安全性分析。
4.3. 靶向递送与控释系统
除潜在固有神经保护效应外，天然产物源CDs（纳米颗粒）及其功能化载药体系可作为纳米递送平台，增强药物或核酸穿越BBB的能力，改善其在脑内的递送与释放。在NDDs中，靶向递送系统旨在克服治疗分子进入中枢神经系统受限及脑暴露不足的难题，而控释系统则可延长治疗作用持续时间、减少非靶组织暴露，从而在一定程度上减轻潜在不良反应。
4.3.1. 靶向药物递送系统
CDs用于脑递送的优势主要源于其小尺寸、良好水溶性及表面可修饰能力。小尺寸有利于组织渗透与细胞摄取，而羟基、羧基及氨基等表面功能基团可改善胶体稳定性，并为靶向配体修饰、药物偶联及生物界面调控提供反应位点。与肿瘤递送中常强调的增强渗透与滞留效应不同，NDDs中的脑递送更依赖于材料与BBB内皮细胞、转运体及受体系统的相互作用。因此，CDs的脑递送能力应从体外BBB通透性、脑组织荧光信号、脑实质暴露量及病理区域富集程度等方面综合评估。
既往研究为天然产物源CDs穿越BBB的递送提供了部分实验证据。例如岩藻聚糖源CDs可能保留了硫酸基等功能基团并具有负表面电荷，被报道可穿越BBB并改善PD小鼠的运动功能。板蓝根源CDs也被证实可穿透BBB并在AD小鼠模型中产生治疗效果。此外，葡萄糖源荧光CDs被报道无需额外靶向配体即可穿越BBB，可能通过葡萄糖转运体介导的摄取实现。色氨酸源CDs则可通过LAT1转运系统进入中枢神经系统。这些发现提示，源于天然前体的表面基团或通过碳化诱导结构重构产生的表面基团可能促进CDs与BBB转运系统的相互作用。
为实现主动靶向，CDs表面可利用羟基、羧基及氨基等功能基团引入葡萄糖、氨基酸、乳铁蛋白或肽类配体，增强其与GLUT1、LAT1及乳铁蛋白受体等转运系统的相互作用。例如葡萄糖或海藻糖功能化碳基聚合物负载pDNA可通过GLUT1相关途径穿越BBB，在PD模型中实现核基因递送。苯丙氨酸功能化CDs也被报道可穿越BBB，抑制PD小鼠脑内α-syn聚集并缓解神经炎症。此外，由咖啡酸偶联碳量子点构建的小胶质细胞膜仿生纳米囊泡可通过鼻腔给药绕过BBB相关限制，增强向炎症脑区的递送，为靶向AD相关病灶的设计策略提供了新思路。
总体而言，天然产物源CDs及其功能化体系可能通过其小尺寸对内皮摄取及组织扩散的潜在促进作用、天然前体衍生表面基团的识别能力、主动靶向修饰及仿生鼻-脑递送等策略提高脑递送潜力。这些策略为NDDs的脑靶向药物递送提供了物质基础。但当前研究大多缺乏脑分布定量、脑血比、病理区域定位及与长期药效学结局关联的系统分析。因此，现有发现虽支持此类体系的脑递送潜力，但不应被解读为已在病理部位稳定富集或具有临床治疗优势的证据。
4.3.2. 刺激响应控释系统
除靶向递送外，天然产物源CDs及其功能化体系可用于负载并控制药物、核酸或天然生物活性分子的释放。其小尺寸、良好水溶性、生物相容性及丰富的表面功能基团（包括羟基、羧基及氨基）为药物吸附、共价偶联、核酸复合及响应性结构构建提供了基础。在NDDs治疗中，脑靶向控释系统的意义主要体现在两方面：一是通过药物保护、载体靶向及跨BBB转运策略提高药物在脑内的递送与暴露；二是利用病理区域升高的ROS水平、炎症相关酶活性改变或酸性内涵体/溶酶体环境实现持续或刺激响应释放，延长局部治疗作用并减少脱靶暴露。
既往研究已报道了基于CDs的缓释药物体系。例如壳聚糖源CDs可与壳聚糖（CS）结合形成CS/CD纳米载体负载多巴胺，构建多巴胺@CS/CD体系，实现多巴胺持续释放并利用CDs的荧光特性追踪递送过程，显示了其在神经系统药物递送中的潜力。此外，基于Fe3O4@碳点纳米复合物的姜黄素递送体系可提高姜黄素稳定性与细胞摄取，为天然生物活性化合物的纳米递送提供了先例。但这些研究主要展示了CD基体系的载药与释放能力，能否有效靶向脑部并在NDD模型中展现长期治疗效果仍需验证。
在刺激响应释放方面，ROS水平升高、炎症条件及细胞内酸性区室等微环境变化可作为潜在触发因素。由柠檬源CDs与姜黄素类似物构建的超分子碳点体系可负载甲氨蝶呤并在酸性pH条件下表现出持续释放，为设计pH响应控释系统提供了方法学参考。但该研究未在NDD模型中进行，不能作为NDDs的治疗证据。相比之下，葡萄糖/海藻糖功能化碳基聚合物纳米颗粒负载pDNA在氧化应激下表现出ROS响应行为，结合GLUT1介导的跨BBB转运，在PD模型中实现了核基因递送与功能性 cargo 释放，更直接地展示了CD相关体系在NDDs中响应性递送的潜力。
综上，天然产物源CDs及其功能化体系可能通过表面功能基团介导的相互作用、共价偶联、非共价组装及pH或ROS响应结构设计，实现药物或核酸的稳定负载与控释。这些策略有望提高脑递送效率与治疗剂的释放特性，为NDDs的长期治疗与多模式干预提供新途径。但当前证据仍存在明显局限：首先，部分控释体系仅在非NDD模型中得到评价，主要提供方法学指导；其次，脑内释放动力学、病理部位局部药物浓度及长期安全性的系统评估仍然缺乏；第三，载体本身、所载治疗剂及表面修饰各自的贡献尚未得到充分区分。未来研究应整合定量药代动力学分析、脑区域分布、释放动力学、长期毒理学评估及疾病模型中治疗疗效的相关性分析，进一步明确基于天然产物源CDs的控释体系对NDDs的治疗价值。
4.4. 诊疗一体化与可视化监测
在NDD研究中，诊疗一体化材料可将病理识别与递送示踪同治疗干预相结合，为研究人员探究疾病机制与评估治疗效果提供工具。部分CD体系在短期体外研究中表现出低细胞毒性，且具有可调荧光与易功能化表面，使其适用于病理结构成像、载体分布追踪及治疗剂递送，并可结合抗氧化、抗炎或抗聚集功能构建涵盖"成像示踪–靶向递送–治疗干预"的集成体系。但需注意，荧光信号主要反映材料分布、与病理结构的结合或局部响应过程，不能直接等同于有效脑暴露、病理部位治疗浓度或长期治疗获益。因此，评估CDs的诊疗价值时应明确区分成像能力、脑递送、病理病灶识别及治疗效果等不同层级证据。
4.4.1. 基于荧光的病理成像
天然产物源CDs的成像价值主要源于其稳定且可调的荧光特性。其光致发光行为通常与碳核结构、表面态、分子态及前体转化过程中形成的荧光团有关，发射波长可通过调整前体组成、合成条件及表面功能基团进行调控。红发射及近红外（NIR）发射CDs可在一定程度上减少组织自发荧光与光散射干扰，提高组织穿透深度与成像对比度，更适合深部组织或活体成像。例如质子化邻苯二胺源CDs表现出高纯度红光发射及NIR双光子发射，为理解CDs荧光调控机制提供了有价值的模型。但该体系并非源于天然产物，更适合作为CDs荧光机制研究的参考。在天然产物源CDs中，谷胱甘肽源NIR CDs在短期体外评估中表现出低细胞毒性及双光子成像能力，提示其深部组织成像潜力。此外，络石、菠菜、柠檬汁、桑叶及红豆杉叶源的红或NIR发射CDs已展示出良好的光稳定性、生物相容性及体外与活体成像性能。这些研究表明红及NIR发射的天然产物源CDs可用作荧光探针追踪脑分布、识别病理结构及设计诊疗体系。但多数研究仍局限于一般生物成像或组织成像应用，针对NDD相关病理病灶特异性识别的充分证据尚显不足。
4.4.2. 病灶识别与动态监测
天然产物源CDs及其功能化衍生物可通过表面芳香结构及羟基、羧基、氨基等功能基团与异常蛋白或病理微环境相互作用，诱导荧光信号变化以识别病理结构并监测其动态变化。例如EGCG源碳化聚合物点在结合Aβ纤维时荧光增强，从而实现Aβ纤维识别。槲皮素源红发射CDs在与Aβ斑块接触时呈现"开启"式红荧光，便于Aβ聚集体的可视化。白藜芦醇源CDs也对淀粉样纤维表现出荧光响应，可用于监测淀粉样聚集。这些发现提示天然生物活性分子源CDs可能通过与异常蛋白的结合诱导荧光变化来实现病理结构识别。
部分天然产物源CDs及其功能化体系还可用于体内病灶相关区域的追踪与可视化。由咖啡酸偶联碳量子点构建的小胶质细胞膜仿生纳米囊泡经鼻腔给药后可绕过BBB相关限制并富集于炎症脑区，其荧光信号可实现体内分布与递送过程的可视化。岩藻聚糖源及板蓝根源CDs均被报道可穿越BBB，在PD及AD模型中表现出脑递送与神经保护作用。在PD相关研究中，苯丙氨酸源CDs被报道可结合α-syn单体与寡聚体并穿透BBB，为追踪与干预α-syn相关病理过程提供了基础。
总体而言，天然产物源CDs及其功能化体系可通过荧光响应、异常蛋白识别及脑递送示踪助力NDD相关病灶监测。但当前研究多聚焦于Aβ纤维、Aβ斑块或模型蛋白，且荧光信号可能受材料分布、残留血管信号、组织自发荧光及探针浓度等因素影响。因此，荧光增强或脑内检出信号本身不能证明已定位于脑实质或产生了治疗效果。
4.4.3. 诊疗功能整合与治疗过程监测
除病灶识别外，天然产物源CDs及其功能化体系还可在单一平台上整合荧光示踪、脑靶向递送及治疗干预。其可调荧光特性便于载体分布与递送过程的可视化，而表面可修饰性及载药能力则为抗聚集、抗氧化、抗炎功能及药物递送提供了结构基础。例如EGCG源碳化聚合物点在结合Aβ纤维时荧光增强，同时抑制Aβ纤维化、促进成熟纤维解离并清除ROS，显示出一定的"识别–干预"一体化能力。槲皮素源红发射CDs可实现Aβ斑块的红荧光成像，同时具备抗Aβ聚集与抗氧化活性，提示其在识别Aβ病理与监测治疗过程中的潜力。
在递送与示踪方面，咖啡酸偶联碳量子点构建的小胶质细胞膜仿生纳米囊泡经鼻腔给药后可递送至炎症脑区，其荧光信号可实现体内分布、脑递送过程及炎症区域富集的可视化。负载姜黄素的Fe3O4@碳量子点纳米复合物结合了碳量子点的荧光示踪与磁靶向递送能力，提高了姜黄素的细胞摄取，抑制Aβ聚集与ROS诱导的神经毒性。此外，岩藻聚糖源及苯丙氨酸源CDs均表现出BBB穿透能力并在PD模型中改善了运动功能，为追踪脑递送与评价疗效提供了
