综述：系统性红斑狼疮中的免疫衰老：机制、临床后果和治疗意义

《Autoimmunity Reviews》：Immunosenescence in systemic lupus erythematosus: Mechanisms, clinical consequences, and therapeutic implications

　　

过早的免疫衰老在系统性红斑狼疮（SLE）中与T细胞衰老和慢性炎症相关。SLE中的免疫衰老可能导致心血管风险、虚弱、感染和认知衰退。靶向衰老途径可能通过新兴疗法改善SLE结局。

1. 引言
系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，具有显著的临床异质性和多系统受累，其发病机制涉及遗传易感性（包括HLA和非HLA风险位点）、环境暴露（如紫外线辐射和感染）以及年龄相关的免疫失调导致的自身耐受丧失。年龄相关的免疫失调（免疫衰老）被认为是自身免疫性疾病的主要风险因素，这些疾病多在中老年期高发。SLE作为典型的系统性自身免疫病，源于对核抗原的免疫耐受破坏，凋亡物质和免疫复合物清除缺陷导致细胞内抗原持续暴露，引发自身抗体产生、免疫复合物介导的组织损伤和持续的免疫激活，伴随先天性和适应性免疫反应的异常激活，形成自我放大的炎症循环。SLE免疫失调的关键特征包括中性粒细胞过度活化和中性粒细胞胞外陷阱（NETs，NETosis）形成增强、浆细胞样树突状细胞（pDCs）持续激活并产生I型干扰素（IFN-I），IFN-I信号（IFN-α和-β）促进抗原呈递、B细胞分化和T细胞激活，同时通过Toll样受体（TLRs，特别是TLR7和TLR9）放大先天性免疫感应。这些机制共同导致持续的免疫失调和耐受丧失。尽管SLE通常见于年轻成人，但其慢性性质与跨生命周期的持续免疫失调相关。累积证据表明，SLE中观察到的许多免疫学改变与生理性衰老相似，包括端粒缩短、慢性低度炎症、胸腺功能障碍和衰老免疫细胞亚群的扩增，支持SLE作为过早免疫衰老模型的概念，在此模型中，年龄相关的免疫表型提前出现并促进疾病活动、器官损伤和长期结局。

2. 免疫衰老与自身免疫疾病
免疫衰老指淋巴器官进行性年龄相关重塑，以及免疫细胞和抗体组成与功能的变化，特征包括造血功能下降（如胸腺退化）、衰老细胞扩增、T细胞和B细胞库狭窄以及细胞介导免疫受损，导致感染风险增加、疫苗效力降低和年龄相关疾病。细胞衰老是生理性衰老中不可逆的细胞周期停滞状态，由累积的大分子损伤或端粒磨损触发，衰老细胞具有端粒缩短、抗凋亡和促炎表型（衰老相关分泌表型，SASP），SASP组分包括促炎细胞因子（IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α、IFN-γ）、趋化因子、活性氧（ROS）、前列腺素（PGE2）、补体因子（C1q、C4a、C5a）和蛋白酶，共同促进白细胞募集、氧化应激、局部组织重塑/破坏和持续低度炎症。炎症性衰老是生理性衰老中慢性、无菌性、低度系统性炎症，由多种机制驱动，包括SASP和生活方式改变，与免疫监视和疫苗反应受损、感染易感性增加以及肿瘤、代谢和心血管疾病高发相关。慢性免疫激活涉及先天性和适应性免疫细胞的持续激活，以促炎细胞因子产生增加为特征，在自身免疫性疾病中常由自身抗原的慢性抗原刺激维持，可能加速免疫衰老。T细胞耗竭是一种由持续高抗原负荷（如自身免疫、慢性病毒感染和癌症）诱导的功能障碍状态，特征为抑制性检查点（PD-1、CTLA-4、LAG-3）持续表达，效应功能渐进受损，细胞因子产生低/抑制。终末T细胞分化是T细胞分化的最终阶段，由反复抗原遭遇产生高度细胞毒性但非增殖的效应群体，如重新表达CD45RA的终末分化效应记忆T细胞（TEMRA），这些细胞TCR库狭窄、稳态可塑性降低，反映了向即时效应防御的转变。自身免疫疾病（如类风湿关节炎、多发性硬化、SLE）中已一致描述过早或加速免疫衰老的特征，包括端粒侵蚀、衰老T细胞亚群扩增和慢性低度炎症，与疾病进展、合并症负担和不良结局相关。早期免疫衰老与自身免疫之间存在双向相互作用，持续免疫激活和炎症性衰老可能加速衰老相关通路，而衰老免疫细胞可能进一步延续耐受丧失和炎症。

3. 细胞衰老与端粒缩短
衰老过程中所有组织渐进积累衰老细胞，衰老细胞端粒缩短，导致组织损伤和年龄相关功能失调。端粒是位于染色体末端的重复核苷酸序列，通过防止DNA降解和异常重组维持基因组稳定性，其渐进侵蚀是生物衰老的标志，反映细胞累积复制历史，可被持续免疫激活、氧化应激和慢性炎症加速。端粒缩短与细胞衰老密切相关，导致增殖能力降低、DNA损伤修复受损和年龄相关疾病易感性增加。在SLE中，已在外周血白细胞中描述过早端粒缩短，早期研究显示SLE患者循环淋巴细胞端粒长度缩短、复制潜力降低，后续研究证实B和T淋巴细胞中端粒酶活性增加，但整体端粒长度较健康对照缩短。类似加速端粒侵蚀模式也见于其他系统性自身免疫病（如原发性干燥综合征、类风湿关节炎）。值得注意的是，SLE中端粒磨损具有直接临床相关性，免疫细胞端粒长度较短与疾病活动度（SLEDAI）升高相关，表明持续免疫激活和反复疾病发作促进累积性细胞衰老。

4. 炎症性衰老
炎症性衰老指衰老过程中系统性基础炎症张力渐进增加，特征为循环中促炎介质（TNF-α、IL-6、IL-1家族细胞因子、急性期蛋白、趋化因子、可溶性细胞因子受体）水平升高，由多种机制驱动：衰老细胞积累通过SASP因子分泌贡献；衰老细胞基因组不稳定和线粒体功能障碍导致核DNA和线粒体DNA（mtDNA）泄漏至胞质，激活模式识别受体（TLR-9、NLRP3炎症小体、cGAS-STING）；年龄相关大分子损伤积累和自噬缺陷导致内源性细胞碎片作为DAMPs激活NLRP3炎症小体；肠道菌群失调和肠道通透性增加（“肠漏”）使细菌产物（LPS）进入循环，激活先天性免疫传感器；生活方式改变（睡眠差、饮食不当、代谢紊乱、肥胖、环境污染、久坐、心理社会压力）也促进炎症性衰老。炎症性衰老预测虚弱和早期死亡，是多种年龄相关疾病的风险因素。在SLE中，细胞因子环境密切镜像并显著放大免疫衰老的炎症特征，但提前出现且自我维持，IL-6、IL-1β、IL-17、IL-10和I型IFN主导，IL-2减少。IL-6是连接慢性炎症与适应性免疫激活的关键介质，支持Th17偏向反应和B细胞过度活跃；IL-17促进持续组织炎症和中性粒细胞募集；IL-10在狼疮中作用矛盾，可能增强自身反应性B细胞存活和激活；I型IFN（特别是IFN-α）是SLE免疫发病的中心驱动因子，促进树突状细胞激活、自身反应性B和T细胞反应，与疾病活动和器官损伤密切相关。衰老细胞积累细胞质DNA（来自染色质片段或受损线粒体）激活cGAS-STING，导致IRF3磷酸化，诱导IFN-I和促炎细胞因子表达。SLE中即使临床静止期也持续存在慢性低度炎症，循环细胞因子（IL-6、TNF-α、I型IFN相关介质）升高，TLR7和TLR9的持续激活放大并延续炎症回路。

5. 先天性免疫系统
免疫衰老与多种先天性功能障碍相关，包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、自然杀伤（NK）细胞和补体系统成分的功能和表型改变，以及模式识别受体（PRR）信号变化，这些变化促进慢性低度炎症、病原体感知受损和凋亡物质及免疫复合物清除缺陷。SLE中观察到类似免疫衰老特征：中性粒细胞趋化性和吞噬能力降低、ROS产生增加、NETosis增强，NETs富含氧化线粒体DNA，增强TLR9和cGAS-STING激活，维持I型IFN介导的炎症；CXCR4^hiCD62L^lo衰老样中性粒细胞比例增加，与疾病活动和自身抗体产生正相关。单核细胞和巨噬细胞功能改变：吞噬能力降低，向促炎M1样表型转变，NF-κB信号通路持续激活，非经典巨噬细胞（CD14^dimCD16⁺）在SLE中扩增并与肾炎相关。凋亡细胞清除（吞噬作用）受损导致自身抗原持续暴露，强化自身反应性免疫反应。树突状细胞功能障碍：SLE中常规和浆细胞样树突状细胞异常激活，对TLR7和TLR9配体反应性增强，促炎细胞因子（IL-6、I型IFN）产生增加，促进自身反应性T细胞慢性激活。NK细胞衰老相关改变：激活受体表达降低、抑制性信号增加、衰老亚群扩增、克隆多样性减少，导致免疫监视受损和感染、恶性肿瘤易感性增加。补体系统在SLE中呈现“狼疮悖论”：经典途径早期成分（C1q、C2、C4）遗传缺陷强烈易感疾病，但免疫复合物激活这些途径驱动炎症组织损伤（如狼疮肾炎）。健康衰老中C1q、C5、C8、C9血清水平升高，C3和因子D降低，SLE中疾病活动期补体消耗增加导致C3、C4降低，进一步损害免疫复合物清除。

6. 胸腺退化
胸腺是T细胞成熟的主要器官，负责阳性和阴性选择塑造TCR库并建立中枢免疫耐受，也是调节性T细胞（Tregs）生成的关键。青春期后胸腺进行性萎缩，脂肪组织替代胸腺实质，胸腺输出逐渐下降。胸腺退化是免疫衰老最一致的标志之一，受内在和外在因素（应激、激素、炎症性衰老）影响。年龄相关胸腺衰退导致T细胞区室多重改变：初始T细胞产生减少、TCR重排删除环（TRECs）数量下降、TCR库多样性收缩、衰老T细胞亚群（CD28^null、KLRG1⁺、CD57⁺）积累、阴性选择效率受损，可能促进中枢免疫耐受丧失和自身免疫易感性。SLE中胸腺退化似乎加速且功能上更显著，活动期患者TREC水平显著降低，反映胸腺输出下降和初始T细胞生成减少。I型IFN在SLE中高表达，诱导胸腺萎缩和胸腺输出减少，导致TCR库受限，促进自身反应性T细胞克隆外周扩增和衰老T细胞表型积累（CD8⁺CD28^null、CD57⁺、KLRG1⁺）。同时，中枢和外周耐受机制可能受损，Tregs数量和功能缺陷进一步促进自身耐受破坏。

7. T细胞衰老
T细胞衰老的重要标志是终末分化T细胞积累，失去共刺激分子（CD27和CD28）表达，获得衰老细胞特性，包括衰老相关标志（CD57、KLRG1）表达升高、增殖能力降低、细胞毒性活性增强，并呈现SASP和经典细胞衰老标志（SA-β-gal活性升高、p16、p21、p53表达增加）。SLE年轻患者中也出现外周血中衰老T细胞（CD4⁺CD28^nullCD57⁺）显著扩增，促炎细胞因子产生增加，贡献于持续激活先天性和适应性免疫反应。CD4⁺CD28^null T细胞积累可能源于持续自身抗原刺激和慢性炎症微环境。SLE中T细胞代谢改变：ROS产生过多、线粒体缺陷、依赖氧化代谢，导致IFN-γ和TNF-α持续产生。T细胞与抗原呈递细胞（APCs）异常通讯：SLE中APCs（特别是pDCs）过度活跃，产生高水平IFN-I，增强T细胞激活。SLE中T细胞抗凋亡能力增强，IL-15促进CD28^null细胞毒性T细胞扩增和持续存在。

8. B细胞衰老
生理性衰老中B细胞渐进转变：初始B细胞减少，年龄相关B细胞（ABCs，CD19⁺IgD^-CD27^-或CD11c⁺T-bet⁺）扩增。ABCs对BCR信号反应性降低，依赖TLR7和TLR9介导的先天激活途径，其发育与IFN-I信号内在相关。ABCs是浆细胞前体，分泌IL-6和TNF-α，贡献于炎症性衰老。SLE年轻患者中类似ABCs的B细胞（CD11c⁺T-bet⁺）扩增，由IL-21、I型IFN和BAFF驱动，对TLR7信号反应性增强，在狼疮病理生理中发挥核心作用。

9. 年龄相关新抗原和自身抗体的出现
年龄相关胸腺退化损害中枢耐受机制，促进自身反应性T细胞出现。衰老伴随天然自身抗体和自身免疫病特异性自身抗体（RF、抗核抗体）水平急剧升高。自身免疫病中组织慢性暴露于炎症介质和氧化应激导致蛋白质翻译后修饰（PTMs），包括氧化、糖基化、瓜氨酸化、赖氨酸氨甲酰化、赖氨酸乙酰化，这些修饰可将天然蛋白转化为免疫原性新抗原。由于这些修饰在外周组织中出现，通常不在胸腺阴性选择期间存在，免疫系统未能建立对这些新抗原的中枢耐受，导致自身反应性淋巴细胞逃逸。针对氨甲酰化或瓜氨酸化抗原的自身抗体与SLE相关，可能是年龄依赖性天然抗体增加的一部分。

10. 过早衰老的临床意义
SLE中年龄相关分子和细胞变化与累积损伤增加和长期结局恶化相关。免疫衰老与心血管疾病：CD4⁺CD28^null衰老T细胞扩增与内皮功能受损和动脉僵硬度增加相关，促进心血管风险；CD8⁺CD57⁺ T细胞扩增与血管炎增加相关。肾损伤：狼疮肾炎患者肾活检中p16^INK4a+细胞增加，与蛋白尿、组织学评分、CD8⁺ T细胞浸润和纤维化相关；CD4⁺CD28^null T细胞在循环和肾活检中比例增加，与临床病理特征相关；ABCs与狼疮肾炎直接相关。肺部损伤：CD4⁺CD28^null T细胞频率增加与肺部损伤和SDI评分升高相关。虚弱：SLE特异性虚弱指数（SLICC-FI）表明临床虚弱甚至较年轻患者中与SDI评分升高和死亡率增加独立相关。关节表现：库普斯综合征（rhupus）患者中CD4⁺CD28^null T细胞偏向Th1表型，可能影响关节炎是否具有侵蚀性特征。疲劳和功能衰退：与炎症性衰老相关，促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）促进肌肉分解和肌肉量减少，导致年轻患者出现“虚弱老年”表型。感染风险：免疫衰老导致T细胞和B细胞反应受损、NK细胞活性降低、吞噬功能缺陷，增加感染易感性。认知功能障碍：SLE患者中CD4/CD8比值倒置或CD8⁺CD28^null细胞扩增与注意、回忆和视空间认知功能负相关；补体C1q和抗C1q水平升高与神经精神狼疮（NPSLE）相关；p16^INK4a在外周T细胞中表达升高与认知障碍相关；I型IFN反应在脑边界（如脉络丛上皮）增加与认知障碍相关，可能通过小胶质细胞激活和神经炎症介导。皮肤病变：人源化皮肤红斑狼疮小鼠模型中ABCs浸润形成自身反应性B细胞簇，由IL-21和TLR7/9信号驱动。治疗反应性：衰老T细胞标志（CD57、KLRG1、CD28^null）与疾病活动相关，这些促炎CD28^null亚群抗凋亡，可能对常规免疫抑制疗法和糖皮质激素抗炎作用反应较差，导致持续炎症和难治性疾病。

11. 靶向SLE中免疫衰老的治疗
针对SLE中免疫衰老的治疗策略包括免疫代谢调节、直接靶向细胞衰老和生活方式干预。免疫代谢调节：mTOR抑制剂西罗莫司（sirolimus）在1/2期临床试验中降低疾病活动度（SLEDAI、BILAG评分），扩增Tregs，减少促炎细胞因子产生；N-乙酰半胱氨酸（NAC）通过抑制T细胞mTOR信号和恢复线粒体功能改善疾病活动；二甲双胍（metformin）正常化T细胞代谢，减少氧化应激和NET形成，临床研究提示减少疾病发作和糖皮质激素使用。直接靶向细胞衰老：senolytics（如BCL-2抑制剂navitoclax/ABT-263）在狼疮-prone MRL/lpr小鼠中减少衰老T和B细胞、自身抗体水平、蛋白尿和肾损伤；局部应用BCL-2抑制剂ABT-737改善皮肤病变，减少免疫复合物沉积和细胞衰老标志（p21、p16）；槲皮素（fisetin）减少衰老肾小管上皮细胞负担并减轻器官纤维化。生活方式干预：健康饮食和规律运动可减轻炎症性衰老，改善免疫调节，但缺乏SLE特异性衰老终点的研究。

12. 局限性、结论与未来展望
尽管支持免疫衰老在SLE中作用的证据增多，但存在局限性：当前研究多基于小规模横断面队列，难以建立因果关系或推广；最强人类证据将衰老免疫表型与疾病活动、血管功能障碍、肺损伤和狼疮肾炎关联，但器官特异性证据不全；主要关注T细胞衰老，先天免疫成分（补体、衰老中性粒细胞、NK细胞）在器官损伤中的作用需进一步探索；不同发病年龄（幼年、成年、晚发）SLE之间免疫衰老通路差异缺乏数据；治疗因素（糖皮质激素、免疫抑制剂）与疾病内在免疫衰老难以区分。尽管如此，SLE呈现过早免疫衰老的多项特征，可能由慢性抗原刺激和持续炎症驱动，这些改变超越生物标志物，贡献于临床相关结局（器官损伤、疾病进展）。将SLE置于免疫衰老视角提供统一的病理生理学观点，并强调其作为治疗靶点的相关性。未来需开展纵向研究、标准化生物标志物和详细免疫表型分析，特别是年龄分层分析，以阐明免疫衰老是否为SLE中可修饰的疾病进展驱动因素，并开发改善患者长期结局的策略。