《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Context-dependent roles of DHX9 in Cancer: Molecular mechanisms, biomarker potential, and therapeutic perspectives
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•DHX9是一种受环境因素影响的、调控与癌症相关的分子过程的因子。•DHX9可调控R环结构、RNA代谢以及肿瘤与免疫系统的相互作用。•DHX9的活性会受到其分子伴侣、翻译后修饰、定位情况以及基因型的影响而发生改变。•在预测病情进展和判断治疗反应方面，DHX9具有较好的生物标志物价
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DHX9是一种受环境因素影响的、调控与癌症相关的分子过程的因子。
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DHX9可调控R环结构、RNA代谢以及肿瘤与免疫系统的相互作用。
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DHX9的活性会受到其分子伴侣、翻译后修饰、定位情况以及基因型的影响而发生改变。
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在预测病情进展和判断治疗反应方面，DHX9具有较好的生物标志物价值。
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在某些类型的肿瘤中，DHX9代表着一种受特定环境因素影响的疗法易感点。
引言
DExH-box解旋酶9（DHX9），也被称为RNA解旋酶A（RHA）和核DNA解旋酶II（NDH II），是一种高度保守的核酸解旋酶，在基因组维护和RNA代谢中发挥着多种功能。它通过结合并重塑结构各异的DNA和RNA底物，参与多种细胞过程，包括R环稳态维持、DNA复制、转录和表观遗传调控、RNA代谢、翻译以及先天免疫信号传导[1]、[2]、[3]、[4]。由于这些过程与恶性转化、肿瘤适应性以及治疗反应密切相关，DHX9在癌症研究领域受到了越来越多的关注[5]、[6]、[7]。事实上，DHX9的表达或活性失衡已被证实与多种癌症类型的肿瘤进展、转移、治疗耐药性以及患者预后相关。不过，它在癌症中的生物学作用并非一致，而是受到细胞内在特征、肿瘤基因背景、治疗带来的干扰以及组织微环境这四类不同环境因素的深刻影响。
近期的研究进一步拓展了我们对DHX9及其在癌症中下游调控途径的了解。如今人们已经认识到，R环稳态是决定基因组稳定性、复制应激、DNA损伤响应、疗法易感性与肿瘤发生的重要因素，且这一作用会受环境因素影响[7]、[8]、[9]。与此同时，包括环状RNA、miRNA和长链非编码RNA在内的非编码RNA网络，也在癌症进展、药物耐药性以及生物标志物发现过程中发挥着越来越重要的作用[10]、[11]。这两条研究方向最终都指向DHX9，因为它能够调控RNA-DNA杂合体的形成与分解、结构化RNA的折叠、环状RNA的生成、转录后的RNA周转以及细胞质内的先天免疫感知。因此，不应将DHX9视为一种孤立的核酸重塑因子，而应将其看作一个受环境因素影响的中心信号枢纽，它连接着基因组监测、RNA调控网络、免疫激活以及治疗反应等多个方面。
尽管对DHX9的研究兴趣不断增长，但目前人们对它在癌症中的作用的理解仍然零散且存在矛盾。有些研究认为它是推动肿瘤发生的驱动因子，而另一些研究则指出它具有抑制肿瘤生长的转录调控和免疫调节功能。这类相互矛盾的研究发现，无法仅用传统意义上的致癌基因或抑癌基因的二元定义来解释，这就为该研究领域带来了重大的解读难题。这些尚未解决的矛盾凸显出，迫切需要建立一个系统化、多维度的调控框架，以便整合现有的分散研究结果，精准解析DHX9在癌症中多种不同的功能。
现有的综述通常将与DHX9相关的生物学过程视为独立的事件，分别涉及解旋酶活性、R环代谢、非编码RNA调控以及肿瘤免疫等方面，很少将这些不同的途径整合到一个统一的解释体系中。本综述构建了一个以环境因素为核心的层级化框架，用于协调现有研究中相互矛盾的结论。我们确定了在不同肿瘤环境中影响DHX9功能的核心分子因素，包括结合伴侣、亚细胞定位、翻译后修饰、肿瘤基因型与应激状态以及免疫环境。这一整合模型有效地阐明了DHX9受环境因素影响的多种功能，以及它在不同癌症类型中作为生物标志物和治疗靶点的不同潜力。
本综述从环境依赖性的角度系统阐述了DHX9与癌症相关的机制。我们详细介绍了DHX9的分子特性，以及它在基因组稳定性维持、转录和表观遗传调控、环状RNA生成、RNA代谢以及先天免疫中的作用。同时，我们也评估了它作为生物标志物和治疗靶点的潜在价值，并指出了该领域目前面临的主要挑战，包括机制上的复杂性、不同环境下的证据缺失以及转化应用方面的限制[12]。为了确保综合分析的客观性，我们采用了标准化的文献筛选方法以及多级证据评级体系，详细的方法学信息将在后续章节中给出。
鉴于DHX9相关功能的广泛性以及现有证据的多样性，对这一领域进行系统性的综合分析十分必要。本综述并不旨在对各项研究进行单纯的描述性总结，而是试图将现有的研究结果整合到一个框架之中，以此解释为何DHX9在不同肿瘤环境中会表现出截然不同，甚至相互对立的功能。这样的框架不仅有助于明确DHX9在癌症中的生物学意义，还有助于确定哪些环境条件下DHX9相关的生物标志物或治疗策略可能具有最大的应用价值。通过强调机制的复杂性和转化应用的限制，本综述为DHX9在癌症领域的现有研究进展及未来研究方向提供了平衡的观点。
章节要点
文献检索策略与证据评估
为提高透明度并减少选择性解读，我们进行了半系统性的文献检索，并根据研究类型和证据强度对现有文献进行了分类。我们从PubMed、Web of Science和Scopus数据库中筛选出了自数据库建立以来直至2026年6月3日的相关出版物。检索时使用了以下术语的组合：DHX9、RNA解旋酶A、RHA、NDH II、癌症、肿瘤、新生物、R环、RNA-DNA杂合体、复制应激、DNA损伤响应。
DHX9的结构域组成与亚细胞定位
DHX9属于II型解旋酶超家族中的多功能成员，其广泛的活性与其多结构域架构密切相关[13]。它包含两个N端的双链RNA结合结构域（dsRBD I和dsRBD II）、一个含有保守DExH基序的中央解旋酶核心，该基序是实现ATP依赖性解旋功能所必需的，还有一个C端的精氨酸-甘氨酸-甘氨酸RGG富集区域，该区域有助于其与核酸和蛋白质发生相互作用（图1）。这样的结构域组成使得DHX9能够
DHX9在基因组维护、RNA代谢与肿瘤固有免疫之间的作用
DHX9不应被看作是单一通路的调控因子，而应被视为一种整合性的核酸重塑因子，它连接着基因组维护、RNA代谢以及肿瘤固有免疫这三大功能。它之所以能发挥这种整合功能，是因为它能够识别并重塑多种不同的核酸结构，包括RNA-DNA杂合体、结构化RNA、内含子反向重复序列、RNA G四聚体以及内源性的双链RNA[11]、[16]、[22]、[24]。由于这些底物
DHX9在癌症中呈现环境依赖性作用的决定因素
上述提到的功能多样性引出了一个核心问题：为何DHX9在某些情况下会促进肿瘤进展，而在其他情况下却会参与抑制肿瘤生长的过程？现有证据表明，这种看似矛盾的现象并非反映DHX9的生物学特性存在冲突，而是因为DHX9实际上是一个多功能调控节点，其功能输出会受到所处环境的影响。因此，它在癌症中的作用很可能并非由表达水平单独决定
DHX9功能失调的典型癌症环境
当考察DHX9在不同典型癌症类型中的作用时，其受环境因素影响的生物学特性就表现得尤为明显。这些癌症环境展示了DHX9的功能是如何在上游调控机制、肿瘤基因型、相互作用因子、亚细胞定位模式、翻译后修饰、RNA调控程序、免疫状态以及治疗压力等多重因素的共同作用下形成的。
DHX9在癌症中的转化应用价值
上文提到的典型肿瘤环境表明，DHX9的临床应用价值在不同恶性肿瘤中很可能并不一致。不过，越来越多的证据表明，在某些特定情况下，DHX9的表达、定位、活性或分子依赖性的改变可能具有转化应用价值。目前的研究主要支持两大方向：首先，DHX9可能在诊断、预后判断以及治疗相关领域具有作为生物标志物的价值；其次，DHX9有可能成为
DHX9介导的R环调控领域尚未解决的问题
尽管已经取得了不少进展，但DHX9与癌症中R环生物学现象之间的关系仍未完全阐明。未来的研究应当超越将DHX9简单视为仅能分解R环的解旋酶的观念，进一步弄清在何种环境下DHX9会作为维持基因组完整性的常驻保护因子、被肿瘤细胞利用的应激适应因子，或是决定疗法易感性的关键因素。尤其是，有必要明确DHX9是否真的能够调控R环
结论
综上所述，现有证据表明DHX9是一种受环境因素影响的、调控癌症相关关键过程的因子，这些过程包括基因组稳定性维持、RNA代谢以及先天免疫信号传导。它的生物学意义和临床价值并非主要取决于其表达水平本身，而更多取决于其发挥功能的分子环境。未来的DHX9相关研究不仅应报告其表达水平的改变，还应同时说明肿瘤的基因型、亚细胞定位、翻译后修饰情况以及与其他分子的相互作用情况
资金支持
本研究得到了以下机构的资助：中国国家自然科学基金（编号：82573090）、广东省基础与应用基础研究基金（编号：2024A1515010620）以及国家大学生创新创业训练计划（编号：202412121007、202412121038）。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
蔡烨金|陈子渊|熊嘉莹|赵颖|周珏宇
