《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：The dual role of retinoic acid signaling in clear cell renal cell carcinoma and wilms tumor: A tale of two entities
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摘要视黄酸信号通路对肾脏发育至关重要。然而，由于肿瘤亚型、基因突变背景以及关键分子的亚细胞定位存在差异，视黄酸在透明细胞肾细胞癌和威尔姆斯瘤中表现出矛盾的双重作用。根据病理状况不同，视黄酸可能诱导细胞分化、抑制增殖与转移，或促进上皮-间质转化，维持未分化状态并加速肿瘤进展，这给治
摘要
视黄酸信号通路对肾脏发育至关重要。然而，由于肿瘤亚型、基因突变背景以及关键分子的亚细胞定位存在差异，视黄酸在透明细胞肾细胞癌和威尔姆斯瘤中表现出矛盾的双重作用。根据病理状况不同，视黄酸可能诱导细胞分化、抑制增殖与转移，或促进上皮-间质转化，维持未分化状态并加速肿瘤进展，这给治疗带来了极大挑战。本综述系统分析了视黄酸信号通路在这两种肿瘤中的双向调控机制。在透明细胞肾细胞癌中，视黄酸受体应答因子1可通过调节肿瘤相关巨噬细胞的极化发挥抑瘤作用，而多溴化酶1的缺失则会导致视黄酸受体应答因子1定位于细胞质，使其功能转向促进肿瘤生长。在威尔姆斯瘤中，全反式视黄酸可诱导肿瘤细胞分化，但异常激活的视黄酸受体以及细胞视黄酸结合蛋白2滞留在细胞质中会维持细胞的未分化状态。因此，本文提出一种分子开关模型，认为视黄酸信号通路的最终效应是由遗传因素（VHL/PBRM1/WT1）、表观遗传因素（RARB启动子甲基化）和亚细胞因素（RARRES1/CRABP2的定位），以及核受体之间的相互作用共同决定的，尤其是视黄酸受体与过氧化物酶体增殖物激活受体γ在限制视黄素X受体数量方面的竞争。基于这些机制，本文总结了目前视黄酸联合疗法的临床应用现状，并对以往的试验进行了批判性评估，指出基于干扰素α的疗法已不再具有临床意义，而真正的视黄酸协同作用尚未得到证实。本文建议，未来的精准医疗策略应根据肿瘤亚型、基因突变背景以及RARRES1/CRABP2的定位来制定，以克服治疗耐药性。考虑到当前基于细胞系的研究数据存在局限性，以及间质细胞的贡献尚未得到充分研究，本文建议采用以生物标志物为导向、以机制为基础的临床研发策略，将HDAC抑制剂、脂质体制剂和免疫检查点抑制剂作为合理的联合用药方案。
引言
肾肿瘤是一组具有不同组织学、遗传学和临床特征的恶性肿瘤。其中，透明细胞肾细胞癌占成人肾细胞癌的70–80%，是成人肾脏最常见的恶性肿瘤[1]、[2]、[3]。相比之下，威尔姆斯瘤则是儿童期最常见的肾恶性肿瘤，约占所有儿童实体瘤的8%。它起源于在肾脏发育过程中未能正常分化的胚胎肾前体细胞[4]。尽管手术、靶向治疗和免疫疗法显著改善了这两种肿瘤患者的预后，但在晚期透明细胞肾细胞癌中，复发和转移率仍然很高；而在高风险威尔姆斯瘤病例中，约有15%的对现有化疗方案无效[5]。这些持续的临床难题迫切需要寻找适用于这两种疾病的新型分子靶标和治疗策略。
视黄酸是维生素A的活性代谢物，通过激活视黄酸受体和视黄素X受体来调控基因表达，在细胞增殖、分化和凋亡过程中起着关键作用[6]、[7]、[8]。近年来，视黄酸信号通路在癌症中的“双重作用”已成为研究热点[9]、[10]、[11]。一方面，视黄酸可作为强效的分化诱导剂，逆转恶性细胞的去分化状态，使肿瘤细胞退出细胞周期，促进细胞成熟或凋亡，从而发挥典型的抑瘤作用[12]、[13]；另一方面，异常激活或失调的视黄酸信号通路可通过促进上皮-间质转化和重塑免疫抑制性的肿瘤微环境来推动肿瘤进展[14]、[15]。这种从抑瘤因子到促瘤因子的功能转变并非随机发生，而是严格依赖于肿瘤细胞的遗传背景、表观遗传状态、视黄酸结合蛋白的亚细胞定位以及肿瘤微环境。
需要强调的是，在世界卫生组织的泌尿系统及男性生殖系统肿瘤分类中，透明细胞肾细胞癌和威尔姆斯瘤属于完全不同的疾病类型。前者是一种由VHL基因失活引发的成人上皮恶性肿瘤，而后者则是由于肾前体细胞发育停滞所导致的儿童期胚胎性肿瘤。之所以在本次综述中将二者放在一起讨论，并非因为它们具有相同的细胞起源，而是因为它们分别代表了视黄酸信号通路失调的不同模式，通过比较分析可以发现它们共有的脆弱性以及各自特有的耐药机制。这种对比能够提供仅研究单一疾病无法获得的新的见解。因此，本综述重点分析了透明细胞肾细胞癌和威尔姆斯瘤中视黄酸信号通路的调控机制，总结了该通路在两种肿瘤中的双重功能特性，并为开发基于生物标志物的分层临床疗法提供了理论依据。
章节要点
视黄酸的合成与代谢平衡
作为人体生理活动所必需的脂溶性维生素，维生素A无法在体内自行合成，必须从食物中获取[16]。在体内，维生素A首先在视黄醇脱氢酶和酒精脱氢酶的作用下转化为视黄醛，随后再通过醛脱氢酶的氧化作用生成成熟的视黄酸[17]。
视黄酸存在多种结构异构体，其中全反式
视黄酸信号通路在透明细胞肾细胞癌中驱动VHL相关的上皮恶性肿瘤
在大约90%的散发性透明细胞肾细胞癌病例中，该疾病在分子层面表现为von Hippel–Lindau肿瘤抑制基因的双等位基因失活[42]。VHL基因的缺失会阻止缺氧诱导因子（HIF1α、HIF2α和HIF3α）的正常降解，从而导致缺氧反应转录程序持续激活，进而引发血管生成、代谢重编程和肿瘤进展[43]、[44]。除了这一以HIF为核心的经典信号通路外，VHL基因的状态还对其它生物学过程具有重要影响
威尔姆斯瘤发病机制中的WT1–视黄酸反馈循环
与透明细胞肾细胞癌不同，威尔姆斯瘤源于调控肾脏发育的分子程序出现紊乱，其中WT1转录因子起着核心作用[52]、[53]。WT1是一种锌指结构转录因子，对正常的肾脏发育至关重要，它能调控间质向上皮的转化以及足细胞的分化[52]、[53]。在威尔姆斯瘤中，约10–15%的散发性病例存在WT1的功能缺失突变，而在综合征型病例（如Denys–Drash/WAGR综合征）中，这类突变更为常见
分子开关模型依赖于视黄酸功能双重性的综合考量
前几节详细阐述了透明细胞肾细胞癌和威尔姆斯瘤中视黄酸信号通路的个体差异。尽管这两种肿瘤的细胞起源和遗传驱动因素各不相同，但它们都存在一个共同的矛盾现象：视黄酸通路会根据多种分子因素的综合影响，要么发挥抑瘤作用，要么促进肿瘤发展。图1概述了这两种肿瘤中视黄酸的这两种相反作用，展示了抑瘤机制（左侧面板）以及
当前的诊疗现状与未满足的需求
目前，肾肿瘤的临床治疗仍面临诸多限制。对于局部病变的透明细胞肾细胞癌，手术虽可达到治愈效果，但仍有20–30%的患者会出现转移性复发。在转移性透明细胞肾细胞癌中，虽然针对VEGF的药物、mTOR抑制剂和免疫检查点抑制剂已改善了治疗效果，但原发耐药或获得性耐药仍然十分普遍[61]、[70]。在威尔姆斯瘤中，低风险病例的总体生存率可超过85%，但传统化疗会带来严重的长期毒性
结论、局限性与未来展望
本综述表明，透明细胞肾细胞癌和威尔姆斯瘤中的视黄酸信号通路受遗传、表观遗传、亚细胞以及肿瘤微环境等多因素共同决定的上下文依赖型分子开关调控。根据这些因素的完整性、VHL/PBRM1/WT1基因的状态、RARβ的甲基化程度、RARRES1/CRABP2的定位、PPARγ与RXR之间的竞争关系以及患者的免疫状况，视黄酸要么通过诱导细胞分化和抑制细胞增殖来抑制肿瘤生长，要么通过促进上皮-间质转化和肿瘤转移来推动肿瘤进展（见图2）。这种功能转换
资金支持
本研究得到了江苏省卫生健康委员会重点课题的资助（项目编号：X20241377）。
人工智能使用声明
作者们使用了人工智能辅助工具进行语言润色和语法校正，但并未利用人工智能来生成科学内容、解读数据或得出结论。所有作者均已审阅并批准了最终稿件。
利益冲突声明
作者们声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。
S.H.I. Qiang|L.I. Zehua|F.U. Huilin|S.H.I. Haifeng|G.U. Jie
