首发精神病中疾病与抗精神病药物对皮质变薄的差异性影响：一项随机安慰剂对照MRI研究

《Biological Psychiatry》：Differential effects of illness and antipsychotics on cortical thinning in first episode psychosis: A randomised placebo-controlled MRI study

　　

背景：皮质灰质丢失是精神病磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）研究的常见发现，并可随疾病持续而进展。一个未解决的核心问题是这些改变究竟由疾病本身驱动，还是代表抗精神病药物的医源性（iatrogenic）效应。方法：在一项三盲随机安慰剂对照MRI研究中，62名抗精神病药物初治的首发精神病（first-episode psychosis, FEP）受试者于6个月内接受第二代抗精神病药或安慰剂（12个月时n=35），同时设健康对照组（基线n=27，12个月n=21）。于基线、3个月及12个月采集T1加权扫描。对超过160,000个皮质位点拟合线性混合效应模型，检验疾病相关与药物相关厚度变化。研究人员进一步检验皮质变化是否富集于功能网络或细胞构筑（cytoarchitectonic）类别，及其与规范PET受体/转运体密度和转录组推断细胞密度的空间相关性。结果：12个月内，安慰剂组相较对照组出现广泛皮质变薄（p<.05FDR），最大效应位于额叶、扣带回和枕叶。抗精神病药治疗患者与对照组间未检测到显著差异。变薄未集中于特定功能网络，但高度分化的颗粒皮质（koniocortical）区域相对受保护（pspin<.05FDR）。变薄空间上与规范分布的GABAA/BZ、5HT1B、5HT2A和H3受体对齐（.17<r<.28；pspin<.05FDR）。未发现变薄与症状改变相关。结论：未接受抗精神病药的FEP患者发病第一年出现广泛皮质变薄，而接受抗精神病药者无此现象，提示早期精神病皮质变薄是疾病相关现象。

研究背景与动机

数十年来，精神病影像学研究发现患者存在广泛脑结构差异，但致病机制未明。由于首发精神病患者几乎立即被给予抗精神病药物，难以区分疾病本身与药物对脑结构的因果贡献。既往纵向MRI研究常报告灰质进行性减少，并被解释为累积药物暴露的毒性；但动物实验与自然史研究同时提示，第二代抗精神病药可能中断病理进程、具神经保护倾向。仅有两项既往随机安慰剂对照MRI研究尝试分离效应，且未在皮质厚度（cortical thickness）层面给出高灵敏度证据。皮质厚度较灰质体积更能敏感反映疾病机制，因此研究人员在澳大利亚墨尔本Orygen旗下Early Psychosis Prevention and Intervention Centre开展三盲随机安慰剂对照纵向MRI研究，以明确FEP首年内皮质变薄源于疾病还是药物。该文发表于《Biological Psychiatry》。

主要技术方法概述

研究人员招募15–25岁抗精神病初治FEP患者（DUP<6个月）及18–25岁健康对照，患者随机至利培酮/帕利哌酮或外观一致安慰剂组6个月，所有患者接受强化社会心理干预，随访MRI在基线、3月、12月进行。T1像由3T Siemens Trio Tim采集，经FreeSurfer 6.0纵向流水线配准至fsaverage表面（163,842顶点/半球），施以15mm FWHM高斯平滑。皮质厚度变化采用大规模单变量线性混合效应模型（顶点级327,684个顶点），固定效应含时间、组别、组别×时间、年龄、性别，随机截距/斜率，FDR校正。富集分析将t图投至Yeo 7网络与von Economo-Koskinas细胞构筑类，并与neuromaps中24种PET受体/转运体规范图及Allen脑谱转录推断24类细胞密度做空间自旋检验（spatial spin-test）相关。

研究结果

Cortical thinning in antipsychotic-na?ve patients

安慰剂组相对健康对照在12个月呈现显著组别×时间交互（p<.05_FDR），波及62,043顶点，平均相对变薄3.25%（95%CI 1.94%–4.57%），以双侧前额叶、前颞叶、枕叶及右眶额、内侧额叶、扣带、顶叶为著；3个月无显著效应。抗精神病组无论对比对照或安慰剂组，3月及12月均无显著皮质厚度改变。探索性全脑体积与半球均厚分析一致显示安慰剂组下降、药物组无变化。

Enrichment analyses

变薄未优先富集于Yeo七功能网络；细胞构筑层面，高级联合皮质易受累，而早成熟、高分化颗粒皮质（koniocortical/初级感觉）相对豁免（p_FDR<.05）。空间相关显示变薄与规范PET图GABA_A/BZ、5HT_1B、5HT_2A、H₃受体密度正相关（.17<r<.28，p_FDR<.05），与小胶质/血管周巨噬细胞密度呈提示性负相关但未过校正。

讨论部分总结

研究人员指出，广泛皮质变薄在抗精神病初治FEP者首年持续存在，不能归为药物医源性损伤，亦未被单纯社会心理干预阻断；抗精神病组未见变薄，与“药物衰减疾病相关神经进展”假设相容，但零结果本身不构成直接保护证据。既往观察性“剂量越大萎缩越重”可能受症状严重度混杂。变薄避开初级感觉皮质、锚定5-HT/GABA/H₃受体梯度，提示区域易感性由细胞分子构成而非功能网络隶属决定。局限含样本小、仅含利培酮/帕利哌酮、跨诊断FEP混合、组级推断未覆盖个体异质。

结论翻译

研究人员观察到接受安慰剂的FEP患者相较健康对照出现广泛皮质变薄，而自发病起暴露抗精神病药者无此现象。结果表明精神病早期纵向皮质变薄不能主要归因于抗精神病药物。抗精神病组未检出变薄与（但不自立证）药物保护效应一致。血清素能、组胺能及GABA能系统可能影响精神病皮质效应的区域易感性。

（作者：Sidhant Chopra, Alexander Holmes, Ashlea Segal, Xi-Han Zhang, Shona M. Francey, Brian O’Donoghue, Vanessa Cropley, Barnaby Nelson, Jessica Graham, Lara Baldwin, Hok Pan Yuen, Andrew Thompson, Kelly Allott, Mario Alvarez-Jimenez, Susy Harrigan, Avram J. Holmes, Christos Pantelis, Stephen J. Wood, Patrick McGorry, Alex Fornito；机构：Orygen, Parkville, Australia）