《Bioorganic Chemistry》：Regulation of different kinases for Alzheimer's disease therapy: progresses and perspectives
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摘要阿尔茨海默病（AD）的临床特征为由β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成的细胞外淀粉样斑块，以及由tau蛋白过度磷酸化导致的细胞内神经纤维缠结。这些斑块和缠结会吸引小胶质细胞聚集在其周围，使其转变为促炎性的M1型。在中枢神经系统中，激活的小胶质细胞是炎症分子的主要来源，这些炎症分子会
摘要
阿尔茨海默病（AD）的临床特征为由β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成的细胞外淀粉样斑块，以及由tau蛋白过度磷酸化导致的细胞内神经纤维缠结。这些斑块和缠结会吸引小胶质细胞聚集在其周围，使其转变为促炎性的M1型。在中枢神经系统中，激活的小胶质细胞是炎症分子的主要来源，这些炎症分子会触发正反馈机制，进一步激活更多小胶质细胞，从而加剧神经炎症反应。在这一过程中，许多激酶参与了小胶质细胞激活的主要信号通路。激酶通过磷酸化不同的底物蛋白，调控阿尔茨海默病的发生与发展过程。因此，许多研究人员开发出了激酶抑制剂，旨在减少下游底物的磷酸化程度，从而实现治疗阿尔茨海默病的目的。
引言
阿尔茨海默病是中枢神经系统中最常见的神经退行性疾病，其特点是老年人和早老人群出现进行性认知功能下降和行为障碍，占所有痴呆病例的60–80%。针对与疾病发病机制密切相关的细胞因子或靶点进行研究，对于阿尔茨海默病的预防和治疗具有重要意义。
阿尔茨海默病的临床特征为细胞外淀粉样斑块和细胞内神经纤维缠结[1]。根据基于β-淀粉样蛋白的发病机制，淀粉样前体蛋白被β-分泌酶和γ-分泌酶切割后，会生成不溶性的Aβ纤维，这些纤维随后会发生聚合并扩散到突触间隙，干扰突触信号传递。最终，这些不溶性纤维会聚集形成斑块。这种聚合反应会激活激酶，导致微管相关tau蛋白过度磷酸化，并形成不溶性的神经纤维缠结[2]。tau蛋白负责稳定微管并形成连接微管的桥梁[3]；当它接触到Aβ聚集体时，会变得过度磷酸化、发生聚合并变得不稳定[4]。细胞质中形成纤维状且不溶性的神经纤维缠结，会导致异常的信号传递、信号处理以及神经元凋亡。
斑块和神经纤维缠结会吸引小胶质细胞聚集在其周围，使其转变为促炎性的M1型[5]。在中枢神经系统里，激活的小胶质细胞是多种炎症分子的产生源头，比如细胞因子、趋化因子、神经递质、活性氧以及一氧化氮。这些炎症因子会触发正反馈机制，进一步激活更多小胶质细胞，从而加剧神经炎症反应。在这一过程中，有许多激酶参与了小胶质细胞激活的主要信号通路[6]。从这个角度来看，调控那些与疾病发病机制相关的激酶，有望为阿尔茨海默病的治疗和预防提供帮助。
章节节选
用于治疗阿尔茨海默病的激酶调控
蛋白激酶和磷酸酶能够调控蛋白磷酸化以及多种细胞内信号通路，在维持正常生理功能方面起着重要作用。自20世纪80年代以来，蛋白激酶就被视为潜在的药物靶点，尤其是在抗癌领域。本文总结了过去三年中与阿尔茨海默病进展相关的各类激酶及其抑制剂的研究情况。
讨论与展望
多种激酶会磷酸化不同的底物蛋白，从而调控阿尔茨海默病的各种发病过程，比如tau蛋白磷酸化导致神经纤维缠结，Aβ聚合并形成老年斑，级联蛋白磷酸化引发神经炎症和氧化应激等等。因此，许多研究人员致力于开发激酶抑制剂，以降低下游底物的磷酸化程度，进而实现治疗阿尔茨海默病的目标。
在
CRediT作者贡献说明
韩萌琳：写作——初稿撰写、研究工作、正式分析。廖庆红：写作——初稿撰写、数据整理。何思雨：监督指导。郭丽娜：研究工作。陆子瑶：研究工作。王晓涵：项目管理。孙文：可视化处理。段月桐：写作——审稿与编辑、可视化处理。吕伟平：写作——审稿与编辑、可视化处理。李琪：写作——审稿与编辑、监督指导。
资金支持
我们衷心感谢中国国家自然科学基金的资助（项目编号：82204204、22467009），以及山东省自然科学基金的资助（项目编号：ZR202111010031）。同时，我们也感谢中国博士后科学基金（项目编号：2022M721758）和青岛市博士后科学基金（项目编号：QDBSH20220202182）的支持。此外，我们还要感谢贵州医科大学国家自然科学基金培育项目（项目编号：22NSFCP20）的资助。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关联或个人关系。
Menglin Han|Qinghong Liao|Siyu He|Lina Guo|Ziyao Lu|Xiaohan Wang|Wen Sun|Yuetong Duan|Weiping Lyu|Qi Li
中国山东省青岛市266071，青岛大学青岛医学院，青岛大学
