《Cellular Signalling》：PTPN14 functions as an oncogenic promoter in colon adenocarcinoma and liver hepatocellular carcinoma
via Notch Signaling
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摘要蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型14（PTPN14）在癌症中具有双重作用，根据不同情况可表现为肿瘤抑制因子或致癌基因，而其在结肠腺癌和肝细胞癌中的作用尚不明确。由于这两种癌症的发病率和死亡率都很高，我们研究了PTPN14在这两种疾病中的预后意义及其作用机制。研究基于TCGA和GEO数
摘要
蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型14（PTPN14）在癌症中具有双重作用，根据不同情况可表现为肿瘤抑制因子或致癌基因，而其在结肠腺癌和肝细胞癌中的作用尚不明确。由于这两种癌症的发病率和死亡率都很高，我们研究了PTPN14在这两种疾病中的预后意义及其作用机制。研究基于TCGA和GEO数据库进行了泛癌症分析，同时通过50例结肠腺癌样本和40例肝细胞癌样本的IHC染色进行临床验证。通过体外功能实验和体内移植模型，评估了PTPN14对细胞增殖、迁移、侵袭及肿瘤形成能力的影响。为探究其作用机制，还采用了Co-IP、免疫荧光、泛素化检测以及Western blot等技术，分析PTPN14与Notch1的相互作用及信号通路调控情况。研究结果表明，PTPN14是结肠腺癌和肝细胞癌的预后生物标志物，临床验证也证实了这一点，且该基因的表达与患者生存率及TNM分期进展相关。体外实验显示，敲低PTPN14可抑制结肠腺癌和肝细胞癌细胞的增殖、迁移及侵袭能力。PTPN14可通过与FBXW7竞争性结合，阻止后者介导的Notch1泛素化，进而稳定Notch1蛋白，提高Notch1胞内结构域及下游靶基因DLL1和HES1的表达水平。体内实验则表明，敲低PTPN14可抑制结肠腺癌和肝细胞癌细胞的肿瘤形成。综上，PTPN14通过稳定Notch信号通路推动这两种癌症的发展，可作为其预后生物标志物及潜在治疗靶点。
引言
目前，癌症是全球人类健康面临的主要威胁，其中消化系统恶性肿瘤尤为常见且高发。结肠腺癌和肝细胞癌属于消化系统中最常见的恶性肿瘤[1]、[2]。在中国，这两种疾病的发病率和死亡率也很高，对公众健康构成了严重威胁[3]。因此，精准诊断和治疗这类癌症已成为癌症防治工作中的重要任务，而这离不开可靠预后生物标志物的发现。尽管癌胚抗原和甲胎蛋白等现有生物标志物已被广泛使用，但由于其在不同个体间的敏感性和特异性存在差异，其预后价值往往有限，这就迫切需要新的生物标志物[4]、[5]。
近年来，通过公共数据库筛选新型生物标志物已成为一种高效便捷的研究方法[6]、[7]。尤其是基于大规模癌症数据集的泛癌症分析，能够得出更具普适性、准确度和可靠性的研究结果[8]、[9]。因此，通过泛癌症分析发现新型生物标志物，再通过临床验证和机制研究明确其致癌作用及下游信号通路，对于寻找具有实际临床应用价值的生物标志物具有重要意义。
作为蛋白酪氨酸磷酸酶家族的成员，蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型14参与调控细胞增殖、侵袭及细胞周期平衡[10]、[11]、[12]、[13]。现有研究已发现，PTPN14在人类癌症中具有依赖具体情境的双重作用[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]。最近有研究指出，PTPN14在胃癌中既具有预后评估功能，又具有促进肿瘤发展的作用[17]，但在其他消化系统恶性肿瘤中的具体生物学行为及其下游调控网络仍不十分清楚。目前很少有研究阐明PTPN14在分子层面如何推动结肠腺癌和肝细胞癌的恶性表型发展。FBXW7是一种重要的E3泛素连接酶，能够介导包括Notch1在内的致癌底物的蛋白酶体降解，而持续激活的Notch1信号通路已被证实会促进胃肠道和肝脏肿瘤的增殖与转移[18]、[19]、[20]、[21]。PTPN14是否通过调控FBXW7介导的Notch1降解来影响结肠腺癌和肝细胞癌的进展，仍是当前尚未解决的重要科学问题。
基于以上背景，我们首先分析了公共数据库GEO和TCGA中的数据，评估PTPN14在结肠腺癌和肝细胞癌中的预后意义，随后通过临床组织样本、细胞功能实验及体内肿瘤模型，进一步验证了其致癌功能及其背后的FBXW7/Notch1调控机制，旨在将PTPN14确定为这两种疾病的潜在预后生物标志物和治疗靶点。详细的研究流程如图1所示。
章节节选
生物信息学分析
本研究从基因表达组数据库（GEO）中选取了两个常用的结肠癌数据集（
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）。GSE17536数据集包含了177例原发性结肠腺癌患者的基因表达矩阵数据及临床信息，GSE39582数据集则包含574例同类型患者的基因表达谱及临床数据。此外，本研究还从癌症基因组图谱数据库中提取了15种实体瘤的基因表达矩阵及临床信息。
从GEO数据库中确定PTPN14为预后生物标志物及目标基因
通过对GSE17536中的21,654个基因进行分析，通过单变量Cox回归和多变量分析，共找到695个与总生存期显著相关的基因。进一步的分组分析显示，有107个基因与至少2个临床参数相关。对GSE39582的数据进行类似分析后，共找到71个与总生存期相关的基因，其中PTPN14、SLC2A3和NPR3这三个基因在两个数据集中都存在（见图2A）。TCGA数据库的验证结果显示，PTPN14的预后价值最高，与患者总生存期存在显著关联。
讨论
作为蛋白酪氨酸磷酸酶家族的成员，PTPN14参与细胞内信号传导，在肿瘤性疾病和非肿瘤性疾病中均发挥作用。一些研究表明，PTPN14可通过调控YAP信号通路，在前列腺癌和宫颈癌中发挥肿瘤抑制作用[11]、[12]、[13]、[14]、[15]。然而最新研究显示，PTPN14还可通过PI3K/AKT/mTOR信号通路促进胃癌的发展[17]。由于胃癌
数据与材料获取方式
本研究中所使用和/或分析的所有数据集及材料，如需获取，可向相应作者提出合理请求。
关于生成式AI的声明
作者声明，在撰写本论文时未使用任何生成式AI技术。
CRediT作者贡献说明
王玉玲：论文撰写——初稿撰写、资金申请、正式分析、数据整理、概念设计。李景涛：论文撰写——初稿撰写、正式分析、数据整理、概念设计。王春林：论文撰写——初稿撰写、正式分析、数据整理、概念设计。张浩：验证工作、正式分析、数据整理。孙子泉：验证工作、正式分析、数据整理。常泽文：方法设计、正式分析、数据整理。王阳：方法设计，
伦理审批与参与者知情同意
本研究遵循《赫尔辛基宣言》的伦理原则开展，并已获得哈尔滨医科大学第四附属医院伦理委员会的批准（批准编号为2024-DWSYLLCZ-17）。所有参与研究的受试者均签署了书面知情同意书。
资助情况
本研究得到了黑龙江省重点科研开发计划（编号：2023ZX07D05）、哈尔滨医科大学第四附属医院公开招标项目（编号：HYDSYJBGS2025-07）、该校平台建设项目（编号：HYDSYPTJS202402）以及黑龙江省属高等学校基础科学研究经费项目（编号：2025-KYYWF-ZR0255）的支持。
利益冲突声明
作者声明，在开展这项研究时，不存在任何可能构成利益冲突的商业或财务关系。
王玉玲|李景涛|王春林|张浩|孙子泉|常泽文|王阳|张忠旭|董娇娇|单硕然|王贵宇|刘明
中国黑龙江省哈尔滨市150001，哈尔滨医科大学第四附属医院普通外科
