《Current Opinion in Immunology》：Human endogenous retroviruses leading to autoimmune diseases
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人类内源性逆转录病毒（HERVs）约占人类基因组的8%，长期以来被认为只是古代逆转录病毒感染的惰性残留物。越来越多的证据表明，HERVs其实是具有活性的基因组元素，能够影响转录程序、调节免疫反应，并参与疾病的发生发展。在正常生理状态下，HERV的表达受到表观遗传机制的严格调控；然
人类内源性逆转录病毒（HERVs）约占人类基因组的8%，长期以来被认为只是古代逆转录病毒感染的惰性残留物。越来越多的证据表明，HERVs其实是具有活性的基因组元素，能够影响转录程序、调节免疫反应，并参与疾病的发生发展。在正常生理状态下，HERV的表达受到表观遗传机制的严格调控；然而，感染、慢性炎症、衰老以及各种环境因素都可能促使HERV重新活化。由HERV产生的RNA和蛋白质可通过病毒模拟机制与先天免疫传感器相互作用，引发类似抗病毒的反应，进而激活I型干扰素及其他炎症通路。
HERV的异常表达与与疾病相关的免疫通路存在关联。本综述总结了近年来关于HERVs与自身免疫性疾病发病机制之间的研究进展，并探讨了其作为生物标志物和治疗靶点的潜在应用价值。
引言
人类内源性逆转录病毒（HERVs）是古老逆转录病毒感染的基因组残留物，它们整合到了灵长类动物祖先的生殖细胞中，如今作为人类基因组的一部分被继承下来。这些病毒序列总体上占人类DNA的约8%，包括多种前病毒序列、碎片化元件以及分布在所有染色体上的长末端重复序列。随着注释的不断更新，人们逐渐明确了现有亚家族的边界，还发现了此前未被描述的祖先变异体[2]。尽管大多数HERV位点已丧失产生传染性颗粒的能力，但仍有许多保留着调控元件，在某些情况下还具有编码蛋白质的功能，因此能够影响宿主基因表达和免疫功能[3, 4]。
在正常生理状态下，HERV的表达受多种表观遗传机制的调控[3, 5]。然而，病毒感染、慢性炎症、衰老以及细胞应激等不同因素都可能破坏这些调控网络，促使HERV重新活化[6, 7]。一旦被表达出来，HERV衍生的RNA和蛋白质就能够与先天免疫传感器相互作用，调节转录程序，并通过被称为病毒模拟的机制引发类似抗病毒的反应[8, 9]。
在过去十年中，人们对HERVs在自身免疫性疾病中的作用越来越关注。不过，最新的研究发现正在改变该领域一些长期存在的假设。HERVs并非都是受到统一调控的逆转录病毒家族，而更像是表达方式高度依赖于特定位点、细胞类型及疾病环境的异质性基因组元素。单细胞转录组和基因组学研究揭示了HERV表达存在广泛的细胞类型特异性调控，其中还发现了一些与已知自身免疫易感位点相关的关联[10]。与此同时，针对特定疾病的研究也发现了HERV活化的选择性模式，进一步明确了HERVs与干扰素介导的炎症之间的关联，同时还为HERV衍生生物标志物在自身免疫性疾病中的预后价值提供了初步证据[11, 12]。
本文将探讨目前关于HERV生物学认识的最新进展，分析内源性逆转录病毒的异常表达如何与自身免疫性疾病相关的先天免疫和适应性免疫通路相互关联。我们将重点讨论HERV的位点特异性调控、细胞类型依赖性效应、与病毒及环境因素的相互作用、HERV相关生物标志物的转化应用潜力以及相关治疗策略。虽然已有部分研究发现了HERV表达与自身免疫性疾病之间的关联，但大部分证据仅基于相关性分析，仍需进一步研究才能明确HERVs在自身免疫性疾病发生和发展中的作用机制。
章节节选
人类内源性逆转录病毒及其在人类疾病中的作用概述
传统上，HERVs被分为三类：I类（类似γ-逆转录病毒）、II类（类似β-逆转录病毒）和III类（类似泡状病毒），其中HERV-K、HERV-W和HERV-H是研究最为广泛的。过去，人们认为HERVs只是相对同质的古代逆转录病毒感染残留物，相关研究大多在家族层面展开。然而，随着基因组注释技术和长读长测序技术的进步，人们逐渐发现了更多相关信息。
人类内源性逆转录病毒与免疫系统的相互作用
HERVs与免疫系统之间存在双向且多层面的相互作用。HERV衍生的核酸可以被多种先天免疫传感器识别，这些核酸包括由共线的长末端重复序列和重叠转录本产生的双链RNA、单链RNA，以及通过HERV RNA逆转录产生的胞质DNA。相关的识别受体包括内体受体TLR3、TLR7和TLR8，胞质RNA传感器RIG-I和MDA5，以及cGAS–STING DNA检测通路[8]。这些通路的激活会
人类内源性逆转录病毒在多发性硬化症发病机制中的作用
在HERV生物学研究中，多发性硬化症是研究最为深入的自身免疫性疾病，尤其是HERV-W家族受到了特别关注。最近的研究已经开始从家族层面的分析转向寻找与疾病相关的具体位点。在一项针对多发性硬化症患者死亡后脑白质的位点分辨率RNA测序研究中，65个表达HERV-W的位点中有14个存在差异性调控，其中12个在多发性硬化症病灶中呈现上调趋势[38]。值得注意的是，其中有三个位点
人类内源性逆转录病毒在系统性红斑狼疮发病机制中的作用
系统性红斑狼疮的特征是严重的免疫功能紊乱，包括持续的I型干扰素信号传导、表观遗传改变以及多种自身抗体的产生，而这些现象都与内源性逆转录病毒的活化有关。最近通过多重PCR技术比较了系统性红斑狼疮患者与健康对照者体内HERV-H、HERV-K、HERV-W、合胞素-1和合胞素-2的表达情况，发现内源性逆转录病毒的异常表达呈现出选择性特征，而非全局性异常。
人类内源性逆转录病毒在类风湿关节炎发病机制中的作用
类风湿关节炎是一种慢性系统性自身免疫性疾病，其临床表现为持续性的滑膜炎、自身抗体的产生（类风湿因子和抗瓜氨酸蛋白抗体ACPAs）、类风湿结节形成以及关节逐渐受损。该疾病的发病机制较为复杂，涉及HLA-DRB1共享表位、PTPN22基因多态性、环境因素（如吸烟、牙周病、病毒感染）以及滑膜微环境内的免疫功能紊乱。最近的研究
结论与未来展望
不能再将HERVs视为毫无功能的基因组残留物。最新研究进一步证明了它们通过病毒模拟、基因调控以及与宿主和环境因素的相互作用等方式在免疫调节中发挥着重要作用。在多发性硬化症、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等自身免疫性疾病中，HERV的活化始终与免疫功能紊乱和慢性炎症存在关联。目前尚未解决的核心问题是：HERVs究竟主要是疾病的驱动因素，还是对已存在的免疫紊乱的放大因素？
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
玛丽亚·J·梅尔卡多-塞林|玛塞拉·帕蒂尼奥-阿尔博莱达|莱迪·J·里奥斯-塞尔纳|玛丽亚·A·贝多亚-杜克|卡洛斯·A·卡尼亚斯
哥伦比亚卡利市伊塞西大学健康科学学院
