Datopotamab deruxtecan 对比化疗在既往治疗过的不可手术/转移性激素受体阳性 HER2阴性乳腺癌：来自III期 TROPION-Breast01 研究的安全性和患者报告结局

《ESMO Open》：Datopotamab deruxtecan versus chemotherapy in previously treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the phase III TROPION-Breast01 study

　　

背景在TROPION-Breast01（NCT05104866）中，datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）相较于研究者选择的化疗（ICC）在不可手术/转移性激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2?）乳腺癌患者中，通过盲法独立中心审查改善了无进展生存期，这些患者在内分泌治疗期间出现疾病进展且不适合内分泌治疗，并在不可手术/转移性情况下接受过1-2线既往化疗。研究人员报告了最终分析中的详细安全性数据和患者报告结局（PROs）。方法患者接受Dato-DXd（每3周6 mg/kg）或ICC（艾日布林/卡培他滨/长春瑞滨/吉西他滨）。建议使用漱口水（对Dato-DXd强烈推荐类固醇漱口水），并按照方案进行眼科评估。使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30（EORTC QLQ-C30）评估的全球健康状况/生活质量（GHS/QoL）、疼痛和身体功能恶化的时间（TTD）以及安全性是次要终点；还评估了探索性PROs。结果Dato-DXd组（n = 360）中，恶心是最常见的治疗相关不良事件（AE；51.9%，≥3级：1.4%）。特别关注的不良事件（AESIs，成组术语）中，治疗相关口腔黏膜炎/口腔炎和眼表事件分别发生在57.2%（≥3级：7.2%）和43.9%（≥3级：1.9%）的患者中。根据方案建议，大多数接受Dato-DXd的患者接受了止吐药（76.7%）、预防性漱口水（77.2%）或人工泪液（71.7%）。经裁定与Dato-DXd相关的药物性间质性肺病/肺炎主要为低级别（3.9%；≥3级：0.8%；1例5级事件）。血液学毒性是ICC安全性概况（n = 351）最显著的特征。与ICC相比，Dato-DXd组的GHS/QoL、疼痛和身体功能TTD延迟。患者报告的症状性AE与两个治疗组中临床医生报告的AE概况基本一致。结论来自TROPION-Breast01的安全性及PRO数据补充了Dato-DXd相较于ICC所显示的有效性改善，支持Dato-DXd作为既往治疗过的不可手术/转移性HR+/HER2?乳腺癌患者的治疗选择。

**论文解读：Dato-DXd 对比化疗在 HR+/HER2? 乳腺癌中的安全性与患者报告结局——TROPION-Breast01 研究最终分析**

**研究背景与问题**

激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2?）乳腺癌是乳腺癌最常见的亚型。对于不可手术或转移性患者，内分泌治疗联合靶向药物是标准一线治疗，但多数患者最终会出现耐药和疾病进展，随后需要化疗。传统化疗（如艾日布林、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨）虽有一定疗效，但常伴随显著毒性，如血液学不良事件（AE）、神经病变和手足综合征，严重影响患者生活质量。因此，临床上亟需更有效且耐受性更优的治疗选择。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的抗体-药物偶联物（ADC），已在前期研究中显示出抗肿瘤活性。III期TROPION-Breast01研究旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的化疗（ICC）在既往接受过内分泌治疗和1-2线化疗的不可手术/转移性HR+/HER2?乳腺癌患者中的疗效与安全性。该研究已达到双主要终点之一的无进展生存期（PFS）改善（风险比[HR] 0.63，P < 0.0001），但总生存期（OS）无统计学显著差异，可能与后续ADC治疗的不平衡有关。为全面评估Dato-DXd的治疗价值，研究人员详细报告了安全性数据及患者报告结局（PROs），这是本文的核心内容。

**主要技术方法**

本研究为III期、随机、开放标签、多中心试验（TROPION-Breast01，NCT05104866），纳入732例患者随机分配至Dato-DXd组（6 mg/kg，每3周一次）或ICC组（研究者从艾日布林、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨中选择）。安全性分析集包括360例接受Dato-DXd和351例接受ICC的患者。安全性评估采用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版（NCI-CTCAE v5.0）进行分级，特别关注不良事件（AESIs）包括口腔黏膜炎/口腔炎、眼表事件、间质性肺病/肺炎（ILD/肺炎）等。PROs采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30（EORTC QLQ-C30）评估全球健康状况/生活质量（GHS/QoL）、疼痛和身体功能恶化的时间（TTD），以及PRO-CTCAE和EORTC IL117等工具评估症状性AE和耐受性。统计方法包括描述性统计和Kaplan-Meier分析，TTD定义为首次出现有临床意义恶化的时间。

**研究结果**

**总体安全性概况**
在最终分析数据截止时，Dato-DXd组治疗相关AE（TRAEs）发生率为94.7%，ICC组为86.3%；但Dato-DXd组≥3级TRAE发生率仅为22.2%，不到ICC组（45.6%）的一半。TRAEs导致剂量中断、剂量减少和停药的比例在Dato-DXd组均低于ICC组（分别为15.8% vs 24.2%、24.2% vs 30.2%、3.3% vs 2.6%）。Dato-DXd组中位治疗时间为6.8个月，ICC组为4.1个月。

**最常见TRAEs**
Dato-DXd组最常见TRAE为恶心（51.9%）、口腔炎（51.4%）和脱发（36.4%），但≥3级比例低（恶心1.4%，口腔炎6.4%）。恶心主要在治疗早期（第1周期）发生，76.7%患者接受了预防性止吐药。ICC组最常见TRAE为中性粒细胞减少（43.3%，≥3级31.1%），血液学毒性突出；此外，腹泻、神经病变和手足综合征也较常见。

**Dato-DXd特别关注AESIs**
- **口腔黏膜炎/口腔炎**：发生率57.2%，≥3级7.2%，中位发病时间22天，中位消退时间68.5天。77.2%患者使用了预防性漱口水，但其中仅约一半使用类固醇漱口水（总患者约三分之一）。
- **眼表事件**：发生率43.9%，主要为1级（32.2%），包括干眼（23.9%）、角膜炎（15.8%）等。71.7%患者使用了人工泪液。中位发病时间69.5天，中位消退时间98天。
- **经裁定药物相关ILD/肺炎**：发生率3.9%，多为低级别（1-2级），1例为5级事件。中位发病时间105.5天，中位消退时间45.5天。
- **输注相关反应**：发生率7.2%，多为1-2级。

**患者报告结局**
- **TTD分析**：Dato-DXd组在GHS/QoL（HR 0.72，95% CI 0.59-0.89）、疼痛（HR 0.76，95% CI 0.61-0.95）和身体功能（HR 0.72，95% CI 0.58-0.90）的首次恶化和确认恶化时间均显著晚于ICC组。其他症状和功能量表（如角色功能、疲劳）中，除恶心/呕吐、便秘和乳房症状外，多数结果均有利于Dato-DXd组。
- **患者报告症状性AE**：与临床医生报告一致，Dato-DXd组患者更多报告口腔/咽喉溃疡、恶心、呕吐、便秘、脱发和干眼，而ICC组更多报告麻木/刺痛、腹泻、气短和手足综合征。但症状对日常活动的干扰多为“无”或“轻微”。
- **治疗耐受性**：两组患者报告的治疗耐受性相似，大多数患者对副作用“无”或“轻度”困扰。
- **健康状态**：两组患者报告的健康状态总体相似。

**讨论与结论**

讨论部分指出，Dato-DXd的安全性特征总体可控，AESIs多为低级别，可依据毒性管理指南处理。与ICC相比，Dato-DXd减少了剂量调整和中断，且PROs显示在GHS/QoL、疼痛和身体功能方面延迟恶化，提示患者主观体验更优。与同类ADC（如sacituzumab govitecan、sacituzumab tirumotecan、trastuzumab deruxtecan）相比，Dato-DXd的AE谱具有独特特征，如较低的血液学毒性和腹泻发生率，但口腔炎和眼表事件较高。研究局限性包括预防性措施的观察性数据未严格区分一级和二级预防，且依从性数据有限，可能影响对预防措施有效性的评估。PROs作为重要补充，为治疗决策提供了患者视角的证据。

**结论**（原文翻译）：
在TROPION-Breast01研究中，Dato-DXd在双主要终点（BICR评估的PFS）方面相较于ICC显示出统计学显著且临床有意义的改善，并已在全球多个国家获批使用。本文报告的详细安全性分析进一步证明Dato-DXd的安全性特征可控，其AESIs通常为低级别且可通过毒性管理指南处理。PRO结果从患者角度提供了证据，补充了观察到的疗效改善和可控的安全性特征；与ICC相比，Dato-DXd组GHS/QoL、疼痛和身体功能的TTD均延迟。TROPION-Breast01的全部数据支持Dato-DXd作为既往治疗过的不可手术/转移性HR+/HER2?乳腺癌患者的治疗选择。