超选择性动脉内放化疗治疗上颌窦鳞状细胞癌：来自JCOG1212的T4bN0M0队列结果

《ESMO Open》：Superselective intra-arterial chemoradiotherapy for maxillary sinus squamous-cell carcinoma: results from the T4bN0M0 cohort of JCOG1212

　　

背景：JCOG1212是一项多中心前瞻性单臂试验，旨在评估超选择性动脉内顺铂输注联合放疗（RADPLAT）治疗局部晚期上颌窦鳞状细胞癌（MS-SCC）的疗效和安全性。研究人员先前报告了T4aN0M0队列（n=64）的结果，其中RADPLAT显示可行且提供了良好的生存结局。本报告展示了T4bN0M0队列的结果。患者与方法：既往未接受治疗的T4bN0M0 MS-SCC患者接受每周一次动脉内顺铂（100 mg/m²）共7个周期联合放疗（70 Gy/35次）。主要终点为3年总生存期（OS），预设疗效阈值为35%，单侧α=5%。次要终点包括无事件生存期（EFS）、局部无事件生存期（LEFS）、临床反应和毒性。结果：从20个机构入组了64例患者。3年OS为68.8% [90%置信区间（CI）58.1%至77.2%]，超过了疗效阈值。临床完全缓解率为54.7%。3年EFS和LEFS分别为51.6%（95% CI 38.8%至63.0%）和57.8%（95% CI 44.8%至68.8%）。在急性不良事件方面，观察到中性粒细胞减少症≥3级（18.0%）、黏膜炎≥3级（23.0%）、听力损害≥2级（3.3%）和卒中≥2级（1.6%）。未观察到肌酐升高≥2级。无治疗相关死亡。结论：RADPLAT在T4bN0M0 MS-SCC患者中实现了良好的生存结局且毒性可接受。这些结果确立了RADPLAT作为一种可行且有效的器官保留治疗，并展示了动脉内放化疗在不可切除MS-SCC中的潜力。

上颌窦鳞状细胞癌（MS-SCC，一种罕见恶性肿瘤）的T4b期（极晚期，侵犯眶尖、硬脑膜等关键结构）患者通常无法手术切除，传统静脉放化疗（IV-CRT）或诱导化疗后放疗预后极差，5年生存率不足20%。为改善这一困境，研究人员基于超选择性动脉内化疗（IA）可提高局部药物浓度并降低全身毒性的理论基础，联合放疗形成RADPLAT（超选择性动脉内顺铂输注联合放疗）方案，并开展多中心前瞻性单臂试验JCOG1212，验证其在T4bN0M0 MS-SCC中的疗效与安全性。此前T4a队列已证实该方案可行且生存获益显著，本研究聚焦T4b队列，论文发表于《ESMO Open》。

**主要关键技术方法**
该研究为多中心（日本20个机构）前瞻性单臂试验，入组64例既往未治疗、经组织学证实为T4bN0M0 MS-SCC的患者。治疗采用每周一次动脉内顺铂（100 mg/m²，共7个周期）联合三维适形放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT）（总剂量70 Gy/35次）。主要终点为3年总生存期（OS），预设疗效阈值35%，基于历史对照（IV-CRT的3年OS约20%），统计检验采用单侧α=5%。介入操作通过数字减影血管造影和介入CT系统实现超选择性导管插入，并由认证人员直接执行或监督，通过中央审查确保技术质量。

**研究结果**
- **患者特征**：2014年4月至2021年11月，从20个机构入组64例患者，中位年龄64.5岁（范围37-79岁），男性51例，女性13例，东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）0或1（44例/20例）。11例接受3D-CRT，50例接受IMRT，3例未接受方案治疗。
- **疗效**：中位随访4.6年，3年OS为68.8%（90%置信区间58.1%-77.2%），显著超过预设阈值35%。临床完全缓解（CR）率（包括CR和良好部分缓解）为54.7%（35/64，95% CI 41.8%-67.2%）。3年无事件生存期（EFS）和局部无事件生存期（LEFS）分别为51.6%（95% CI 38.8%-63.0%）和57.8%（95% CI 44.8%-66.8%）。单变量分析显示，翼板延伸与较差的OS和EFS显著相关；年龄≥65岁及肿瘤延伸至内侧眶壁与较差的LEFS相关。
- **安全性**：61例接受治疗的患者中，60例完成70 Gy放疗，46例完成全部7个周期顺铂。急性不良事件：黏膜炎≥3级占23.0%，中性粒细胞减少症≥3级占18.0%，听力损害≥2级占3.3%，卒中≥2级占1.6%。无肌酐升高≥2级，无治疗相关死亡。晚期不良事件（≥3级）：下颌骨坏死3.4%，疲劳1.7%，牙关紧闭1.7%。患侧眼并发症：白内障13.6%，视网膜病变13.6%，青光眼5.1%，角膜溃疡3.4%。
- **复发模式与挽救手术**：29例患者出现残留或复发，其中原发部位22例，区域淋巴结16例，远处转移7例（部分重叠）。原发部位残留的12例中2例接受挽救手术（1例存活）；原发部位复发的10例中5例接受挽救手术（3例存活）。区域淋巴结复发的16例中8例行颈清扫术（5例存活），孤立性颈部复发均成功挽救。

**讨论与结论**
讨论部分指出，RADPLAT在T4bN0M0 MS-SCC中实现了显著优于历史对照的生存结局，3年OS达68.8%，而既往IV-CRT或单纯放疗的5年OS通常低于50%。区域淋巴结复发虽常见（16/64例），但孤立性颈部复发可通过手术成功挽救，而同时伴有原发或远处失败的复发则难以挽救。研究未行选择性颈部照射（ENI），但考虑到IMRT可减少唾液腺毒性，ENI的作用值得未来探索。本研究的优势包括：大样本量（针对罕见病）、短期治疗（7周）、避免初始手术引起的功能及外观损伤，以及介入放射学（IR）标准化技术的多中心实施。不良事件（如卒中）发生率低于历史报道（1.6%），得益于影像引导和导管技术的进步。

结论部分翻译：该试验被设计为确证性III期试验，并证明RADPLAT为T4bN0M0 MS-SCC患者提供了有意义的生存获益。结果不仅突出了超选择性动脉内化疗的治疗潜力，也彰显了将介入放射学（IR）整合到头颈癌多学科管理中的价值。未来应致力于进一步优化导管技术并探索预测反应的生物标志物。尽管研究结果为RADPLAT作为标准治疗选项之一提供了重要证据，但仍需更大样本的前瞻性研究来进一步验证这些结果并更明确地确立其临床地位。