《Acta Pharmaceutica Sinica B》：Association between the use of traditional Chinese medicine patterns as an inclusion criterion and statistical significance in primary outcomes of randomized placebo-controlled trials of Chinese herbal formulas
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中药复方（CHFs）的随机安慰剂对照试验常被用于评估疗效，但部分此类试验未能显示主要结局具有统计学显著性。部分研究人员指出，从纳入标准中排除传统中医（TCM）证型辨证可能降低治疗与入组患者特征之间的一致性，进而可能影响观察到的疗效。本研究分析了378项具有明确
中药复方（CHFs）的随机安慰剂对照试验常被用于评估疗效，但部分此类试验未能显示主要结局具有统计学显著性。部分研究人员指出，从纳入标准中排除传统中医（TCM）证型辨证可能降低治疗与入组患者特征之间的一致性，进而可能影响观察到的疗效。本研究分析了378项具有明确主要结局的中药复方随机安慰剂对照试验，这些试验发表于2020年1月1日至2025年10月21日，通过检索8个数据库识别。共92,691名参与者被纳入主要结局分析。其中，324项试验（85.7%）报告了主要结局的统计学显著结果，197项（52.1%）将中医证型作为纳入标准。多变量泊松回归显示，使用中医证型的试验更可能报告统计学显著结果（调整风险比[aRR] = 1.14；95% CI: 1.06–1.23；P = 0.001）。该关联在预先指定的亚组和敏感性分析中总体一致；然而，根据Cochrane偏倚风险2.0工具，仅52项研究（13.8%）被评估为低偏倚风险。由于本研究仅纳入已发表的试验，且少数已发表的基于证型的试验报告了统计学上不显著的主要结局，因此应谨慎解释观察到的关联，并可能受到发表偏倚、选择性结局报告以及研究和报告实践中的背景差异的影响。需要进一步开展高质量、前瞻性注册、方法学严谨且标准化程度更高的试验来评估这一关联。
**论文解读：中医证型纳入标准与中药复方随机安慰剂对照试验主要结局显著性关联的荟萃流行病学研究**
**研究背景与问题**
中药复方（CHFs）作为传统中医（TCM）的核心治疗手段，在中国主流医疗体系中占据重要地位，并在国际上作为补充替代医学广泛用于疾病预防、治疗与健康维护。然而，尽管CHFs的临床使用历史悠久，基于循证医学原则的随机安慰剂对照试验（RCTs）在评估其疗效时，部分研究中治疗组与安慰剂组的主要结局并未显示出统计学显著差异。这一现象引发了关于现有CHFs疗效评价方法是否恰当的持续争论。TCM证型辨证（pattern differentiation）是指导CHFs临床使用的关键诊断框架，它通过综合评估患者主观与客观症状，将同一现代医学诊断下的患者划分为不同证型亚组，从而实现个体化治疗。部分学者指出，若RCTs仅依据现代医学诊断纳入患者而忽略TCM证型，可能削弱或掩盖真实治疗效果。然而，将TCM证型纳入纳入标准是否与主要结局的统计学显著性存在关联，尚未得到系统性评估。为此，研究人员开展了这项大规模荟萃流行病学研究，旨在为未来CHF试验设计的方法学评价提供试验层面的实证证据。该论文发表于《Acta Pharmaceutica Sinica B》。
**主要关键技术方法**
研究人员通过系统检索8个中英文数据库（PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国知网[CNKI]、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库[SinoMed]），从2020年1月1日至2025年10月21日发表的文章中，筛选出378项具有明确主要结局的CHF随机安慰剂对照试验，共纳入92,691名参与者用于主要结局分析。采用多变量稳健泊松回归（Poisson regression with robust standard errors）估计风险比（RR）及调整风险比（aRR），并通过有向无环图（DAG）方法并结合临床专家意见确定4个潜在混杂因素（是否多中心、是否前瞻性注册、试验地区是否包含中国、是否存在行业资助）。使用Cochrane偏倚风险2.0（RoB 2）工具评估主要结局的偏倚风险。此外，进行了预先指定的亚组分析和多项敏感性分析以检验结果的稳健性，并对TCM证型辨证的报告质量进行了探索性分析。
**研究结果**
**3.1 研究筛选**
通过数据库检索获得6262条记录，去重后筛选标题和摘要，最终512篇进入全文评审，经排除不符合纳入标准的文献后，378项试验符合所有纳入标准并进入最终分析。
**3.2 纳入试验的基本特征与主要结局分布**
378项试验中，197项（52.1%）将TCM证型作为纳入标准，181项（47.9%）未使用。324项（85.7%）报告了主要结局的统计学显著阳性结果，54项（14.3%）未报告。与未使用证型的试验相比，使用证型的试验中位基线样本量更小（121.0 vs. 149.5，P=0.002），单中心试验比例更高（47.2% vs. 33.1%，P=0.005），中文期刊发表比例更高（56.3% vs. 14.9%，P<0.001），且更常用于试验地区包含中国的试验（98.0% vs. 85.1%，P<0.001）。使用证型的试验中主要结局阳性比例显著更高（94.9% vs. 75.7%，P<0.001），更常包含TCM特异性指标（17.3% vs. 3.9%，P<0.001），并更多采用符合方案分析（PP）（47.7% vs. 23.2%，P<0.001）。
**3.3 单变量与多变量泊松回归分析**
单变量分析中，使用TCM证型作为纳入标准的试验更可能报告阳性主要结局（RR=1.25，95% CI: 1.15–1.37，P<0.001）。多变量调整后，该关联仍显著（aRR=1.14，95% CI: 1.06–1.23，P=0.001）。试验地区包含中国也与阳性结果显著相关（aRR=2.59，95% CI: 1.55–4.32，P<0.001），而多中心设计、前瞻性注册和行业资助未显示独立关联。
**3.4 交互作用与亚组分析**
大多数交互项不显著，但使用TCM证型与行业资助的交互作用达到名义显著性（RR=1.46，95% CI: 1.01–2.12，P=0.046）。在所有亚组中，使用TCM证型的试验均显示阳性结果比例更高的趋势，调整RR范围为1.09至1.24，多数亚组关联显著。例如，在双盲试验中亚组aRR=1.14（95% CI: 1.05–1.23，P=0.001），在报告随机序列生成的试验中aRR=1.14（95% CI: 1.05–1.23，P=0.001）。
**3.5 敏感性分析**
所有敏感性分析模型中，使用TCM证型与阳性主要结局的关联仍稳健，调整RR范围为1.11至1.17，所有P值均小于0.05。试验地区包含中国的关联在多数模型中仍显著，但在排除未使用意向性治疗（ITT）或改良ITT分析方法后未达统计学显著性。
**3.6 TCM证型辨证报告质量的探索性分析**
在197项使用证型的试验中，109项（55.3%）被归类为“报告质量较好”，88项（44.7%）为“报告质量低或无法确定”。报告质量较好的试验中阳性结果比例为91.7%，低于报告质量低或无法确定的试验（98.9%），单变量稳健泊松回归显示，报告质量较好的试验更不可能报告阳性结果（RR=0.928，95% CI: 0.873–0.986，P=0.016）。由于仅有10项使用证型的试验（5.1%）报告了阴性结果，该结果应视为探索性发现。
**3.7 基于PICOS框架的可比性评估**
在378项试验中，仅有8种CHF在2项试验中具有相同或可比的主要结局，且其中仅1种CHF对应的2项试验在是否使用TCM证型作为纳入标准上存在差异，且均报告了阳性结果。因此，目前证据不足以在严格PICOS框架下进行进一步统计推断。
**3.8 偏倚风险评估**
根据RoB 2工具，仅52项试验（13.8%）被评估为低偏倚风险，194项（51.3%）为高偏倚风险，132项（34.9%）为存在一定担忧。在“报告结果的选择性”领域，186项（49.2%）被评估为高偏倚风险。
**讨论总结与结论翻译**
讨论部分指出，本研究是首个大规模评估TCM证型作为纳入标准与主要结局阳性结果关联的荟萃流行病学研究。研究发现，使用证型作为纳入标准的试验更可能报告阳性结果，但该关联需谨慎解释，因为仅纳入已发表试验，且使用证型的试验中阴性结果极少，可能受发表偏倚、选择性报告及背景差异影响。此外，TCM证型辨证的报告质量普遍较低，缺乏标准化和一致性。研究还发现，试验地区包含中国与阳性结果独立相关，可能反映文化、报告实践或方法学差异。未来研究应在前瞻性注册、方法学严谨且标准化程度更高的试验中进一步验证该关联，并改善TCM证型评估和报告的可重复性。结论部分翻译如下：在已发表的中药复方随机安慰剂对照试验中，将中医证型作为纳入标准与主要结局的统计学显著性较高相关。研究人员发现，近半数纳入试验未使用中医证型选择参与者，且证型评估和报告未一致标准化，常缺乏足够细节以支持可重复性。由于仅纳入已发表试验，且少数已发表的基于证型的试验报告了统计学上不显著的主要结局，因此应谨慎解释该关联，并可能反映发表偏倚、选择性结局报告、残余混杂以及研究和报告实践中的背景差异。该关联需要在前瞻性注册、方法学严谨且标准化程度更高的试验中进一步评估，并透明可重复地报告是否以及如何评估或使用中医证型。
