综述：黄酮类、生物碱及萜类化合物与有机阴离子转运多肽和有机阴离子转运体家族主要药物转运体的相互作用

《Acta Pharmaceutica Sinica B》：The interaction of flavonoids, alkaloids, and terpenoids with the major drug transporters in the organic anion transporting polypeptide and organic anion transporter families

　　

天然化合物广泛分布于植物界，因来源便捷、价格相对低廉，常作为自我药疗的选择或健康日常膳食的组成部分，其对人类健康的获益效应已被广泛认知。尽管天然化合物可调控药物转运体功能的现象早已被证实，但相关相互作用信息多呈分散、碎片化状态。为系统全面地梳理该领域现有研究，研究人员将影响有机阴离子转运多肽(OATP)与有机阴离子转运体(OAT)家族摄取转运体的天然产物划分为黄酮类、生物碱及萜类三大类，通过提供特定底物的半数抑制浓度(IC50)和/或抑制常数(Ki)，并将其与天然产物的最大血浆浓度(Cmax)进行对比，评估上述转运体发生药物相互作用(DDI)的可能性。此外，研究人员纳入了对理解天然产物-转运体相互作用分子机制至关重要的机制研究相关内容——该类信息目前仍十分有限。同时，研究人员提出天然化合物可能通过核受体与蛋白激酶介导间接DDI的潜在可能性，这类间接作用可通过调控OATP与OAT的表达及翻译后修饰产生影响。

1. 引言

植物源天然产物长期被证实具有药理活性，除作为常规药物满足健康需求外，还以“传统药物”“补充替代医学”的形式用于各类疾病治疗。由于植物源性产品易获取、价格低于合成药物，其在自我药疗与健康膳食中的应用日益普及，且普遍认为其不良反应少于合成物质。但研究证实，多种天然化合物可调控代谢酶与转运体的功能及表达，进而改变治疗药物的药代动力学特征，因此近年来天然化合物与非处方药/处方药的相互作用备受关注。药物转运体是决定药物在靶细胞内蓄积的关键调控因子，与药物疗效、毒性及药物相互作用(DDI)直接相关。溶质载体(SLC)超家族转运体多为次级主动转运体或交换体，是维持内、外源性物质细胞稳态的“守门人”。其中属于SLCO家族的有机阴离子转运多肽(OATP)与属于SLC22A家族的有机阴离子转运体(OAT)是重要的药物摄取转运体，与ATP结合盒(ABC)超家族外排转运体协同作用，在多种临床药物的肝胆转运、肾脏分泌、肠道吸收及脑穿透过程中发挥关键作用。OATP家族成员OATP1B1、OATP1B3与OAT家族成员OAT1、OAT3已被美国食品药品监督管理局(USFDA)与欧洲药品管理局(EMA)纳入药物相互作用研究指南的推荐检测对象。这两类转运体不仅是常规治疗药物的重要DDI位点，也参与天然成分与临床药物的相互作用，在草药与食物同服时的药效评估中需重点关注。本综述聚焦黄酮类/异黄酮类、生物碱、萜类/萜烯类化合物与OATP、OAT家族主要药物转运体的相互作用，未纳入天然化合物与代谢酶的相互作用相关内容，相关议题可参考近期发表的其他综述。

2. OATP与OAT家族主要药物转运体概述

2.1 OATPs

OATP表达于多种上皮屏障，包括肠上皮细胞、肝细胞、肾小管细胞及血脑屏障。部分OATP如OATP1A2、OATP2B1在多个器官组织的屏障中表达，而肝摄取功能研究最充分的OATP1B1、OATP1B3选择性定位于人肝细胞基底外侧膜；此外在多种癌细胞中还报道存在缺失氨基端28个氨基酸残基的癌特异性OATP1B3亚型。OATP底物多为分子量大于350道尔顿的疏水性阴离子，也可转运阳离子与中性化合物，内源性底物包括胆汁酸、激素及其结合物，治疗药物涵盖HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、强心苷、抗肿瘤药物及抗生素等。OATP普遍被认为是交换体，其功能不依赖钠离子，虽推测碳酸氢根为有机阴离子交换的反离子，但其具体转运机制尚存争议。OATP氨基酸序列通常包含643~722个残基，预测含12个跨膜(TM)区段，氨基端与羧基端均位于胞内。近期解析的OATP1B1与OATP1B3冷冻电镜结构为其转运机制研究提供了更详细的结构基础。OATP为糖基化蛋白，第二与第五胞外环存在多个推定/已验证的N-糖基化位点；第三大胞内环(IL3)与羧基端预测存在磷酸化位点，多项研究证实蛋白激酶可调控OATP功能。

2.2 OATs

研究最为充分的OAT1与OAT3主要表达于近端小管细胞基底外侧膜，负责将阴离子底物从基底侧跨膜转运至近端小管细胞内，维持尿酸等内源性物质的系统水平，并促进药物经尿液主动分泌。其他参与临床药物摄取的OAT成员包括肾与肝中表达的OAT2，以及胎盘合体滋养层基底外侧膜与肾小管细胞顶膜高表达的OAT4——后者依赖外向性二羧酸盐梯度驱动有机阴离子重吸收。OAT底物种类多样，涵盖甾体激素结合物、生物胺、各类药物及毒素，OAT1与OAT3的底物包括抗生素、抗病毒药、组胺H₂受体拮抗剂、利尿剂、非甾体抗炎药(NSAIDs)、他汀类、促尿酸排泄药及毒素等。OAT1与OAT3被称为“三级主动”转运体，以α-酮戊二酸为交换离子，逆负膜电位转运有机阴离子；α-酮戊二酸的梯度由钠-二羧酸盐共转运体（次级主动转运体）利用Na⁺/K⁺ ATP酶维持的钠梯度所维持。OAT家族成员同样预测具有12个跨膜区段，氨基端与羧基端位于胞内；TM1与TM2之间存在大的胞外环，含多个推定/已验证的糖基化位点；TM6与TM7之间的大胞内环预测存在磷酸化位点，研究证实多种蛋白激酶可调控OAT家族成员功能。

3. 天然化合物对OATPs/OATs的直接作用

目前已报道的天然化合物介导的OATP/OAT相关DDI多为直接作用，即天然化合物作为转运体的抑制剂和/或底物，直接干扰其功能。若治疗窗狭窄的常规药物与这类天然化合物竞争同一转运体，可能引发非预期不良反应。

3.1 黄酮类化合物对OATPs和OATs的影响

3.1.1 黄酮类化合物对OATPs的调控

黄酮类是广泛存在于水果、蔬菜及草药中的多酚类化合物，其抗氧化、抗炎、抗突变、抗癌特性，以及对关键细胞酶功能的调控作用，使其成为营养保健品、药品、医用及化妆品的重要组成部分。黄酮类化合物对OATP的抑制作用已被发现二十余年，被认为是果汁中导致OATP摄取功能改变的核心成分，其通过抑制葡萄柚、橙子、苹果汁中黄酮类对OATP的作用，影响非索非那定、阿替洛尔等β受体阻滞剂、孟鲁司特等白三烯受体拮抗剂、环丙沙星等氟喹诺酮类抗生素、阿利吉仑等降压药的口服生物利用度。大量研究分析了黄酮类对OATP摄取功能的影响，但人体研究仍十分有限。表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是研究最充分的黄酮类之一，其口服生物利用度低、血浆蛋白结合率高，单剂量给药通过抑制肝OATP1B1、OATP1B3与肾OAT1、OAT3转运体影响药物消除的可能性较低，相关研究（含多项健康志愿者临床研究）多聚焦于肠OATP1A2与OATP2B1。研究证实EGCG是OATP1A2的底物而非OATP2B1的底物，临床研究显示口服EGCG（多以绿茶叶提取物形式给药，剂量约50~600 mg）可显著降低纳多洛尔、阿托伐他汀、非索非那定的血浆浓度。柚皮苷是OATP1A2的高选择性强效抑制剂，人体试验中柚皮苷溶液可使非索非那定的0~8 h血药浓度-时间曲线下面积(AUC)降至水对照组的75%(P<0.05)，提示二者存在临床相互作用。需注意OATP1A2在肠道的定位尚存争议，解读天然产物对该转运体的影响时需谨慎。槲皮素常见于蔬菜与水果，可浓度依赖性竞争性抑制过表达OATP1B1的HEK293细胞对雌酮硫酸盐(ES)与普伐他汀的摄取；健康汉族男性受试者中，槲皮素可使普伐他汀的0~10 h AUC与峰浓度(C_max)分别升高24%与31%，消除半衰期(t_1/2)延长14%，表观清除率(CL/F)降低18%。黄芩苷是中药黄芩与灯盏细辛的主要活性黄酮类，在不同OATP1B1基因型健康受试者的研究中，黄芩苷可改变OATP1B1典型底物瑞舒伐他汀的药代动力学。水飞蓟（奶蓟草）是丙型肝炎感染或慢性肝病患者常用的草本补充剂，也越来越多地用于2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的自我治疗；水飞蓟成分水飞蓟宾、水飞蓟宾A、水飞蓟宾B、水飞蓟素对OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1的转运活性均有微摩尔级抑制作用，提示水飞蓟黄酮木脂素可能诱导DDI，影响合并用药的药代动力学。但尽管水飞蓟素的瑞舒伐他汀K_i值较低，健康受试者研究显示水飞蓟素与瑞舒伐他汀无体内相互作用，其C_max,unbound/K_i比值为0.13，处于截断值的低限，且钠-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)参与瑞舒伐他汀处置，可能减弱水飞蓟素对OATP1B1的抑制作用。

3.1.2 黄酮类化合物对OATs的调控

尽管黄酮类对OAT家族成员影响的研究少于OATP，但证据表明OAT也是黄酮类-药物相互作用的潜在靶点。与OATP研究结果一致，多数报道基于体外细胞体系，体内研究数据有限。例如EGCG可抑制过表达OAT1、OAT3的HEK293细胞及大鼠体内6-羧基荧光素的转运。白藜芦醇是OAT1与OAT3的强效抑制剂，可显著降低大鼠肾切片及过表达人OAT1、OAT3的HEK293细胞中对甲氨蝶呤的摄取，联合给予白藜芦醇不仅可降低甲氨蝶呤对OAT1/3表达细胞的细胞毒性，还可减轻该抗癌药物在大鼠体内的肾毒性。

3.1.3 黄酮类化合物潜在的DDI风险

尽管大量研究探讨了黄酮类的调控效应，但多依赖体外细胞体系，其体内实际应用的相关信息有限。为衔接体外研究结果与体内DDI发生的可能性，研究人员汇总了已报道的可抑制OATP与OAT的黄酮类最大血浆浓度(C_max)，并结合美国FDA《M12药物相互作用研究行业指南》推荐的截断值（C_max/IC₅₀<0.1可排除对OATP、OAT转运体的抑制作用）进行初步评估。结果显示，尽管多数可抑制OATP、OAT的黄酮类C_max远低于对应化合物的IC₅₀，但超过60%的黄酮类IC₅₀/K_i小于C_max的10倍，提示可能发生具有临床意义的DDI。部分黄酮类如槲皮素、黄芩苷、汉黄芩素对OATP与OAT家族转运体均有抑制作用；EGCG与水飞蓟成分则更易引发OATP相关的DDI风险。值得注意的是，部分黄酮类母体化合物C_max较低，但其葡萄糖醛酸结合物、硫酸结合物等代谢产物的浓度可达到截断值范围。例如芹菜素血浆浓度较低，但其葡萄糖醛酸化与硫酸化产物浓度可达约0.45 μmol/L，处于其抑制OATP1A2摄取非索非那定IC₅₀（4.3 μmol/L）的10倍范围内；姜黄素母体血浆浓度低，但其葡萄糖醛酸与硫酸结合物浓度可达~5 μmol/L，接近其抑制OATP1B1、OATP1B3摄取多西他赛的IC₅₀（分别为33.70±1.22 μmol/L、3.81±1.19 μmol/L）。尽管部分抑制研究未检测代谢产物活性，但已有研究证实槲皮素、白藜芦醇、木犀草素、杨梅素等的结合代谢产物可作为OATP与OAT的抑制剂或底物，且不同转运体对黄酮类代谢产物的偏好性存在差异：OAT1更倾向于转运异黄酮的硫酸结合物，OAT3则主要负责葡萄糖醛酸结合物的摄取。虽然多数黄酮类血浆浓度较低，但其结合代谢产物的浓度可达母体化合物的30~80倍，而现有天然产物与转运体相互作用研究多仅检测母体化合物，且多基于体外体系，因此代谢产物相关的潜在DDI可能被严重低估。此外，部分黄酮类在正常条件下的C_max较低，但在病理状态下可显著升高，例如水飞蓟宾B在正常人群中的C_max约0.27 μmol/L，而在非酒精性脂肪肝(NAFLD)与丙型肝炎病毒(HCV)肝硬化患者中可升高近5倍至1 μmol/L，带来DDI风险。重复摄入天然产物也可大幅提升其血浆浓度，连续15天摄入EGCG可使其C_max升高约50%，增加DDI发生概率。同时，天然化合物在特定组织器官中的浓度远高于血浆，例如单次口服EGCG的血浆C_max仅为0.12~0.4 μmol/L，但肠上皮细胞腔面的估计最高浓度可达354~1066 μmol/L，可能显著影响临床药物的吸收。目前关于天然产物调控OATP、OAT摄取功能的机制信息有限，多基于溴磺酞(BSP)、雌酮硫酸盐(ES)、脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)、对氨基马尿酸(PAH)等原型底物开展。例如山柰酚、槲皮素、芹菜素均为OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3摄取BSP的竞争性抑制剂；鸡豆黄素A对OATP1B1为非竞争性抑制剂，对OATP1B3与OATP2B1摄取DHEAS则为竞争性抑制剂；而大豆源多数成分对OATP2B1摄取ES呈竞争性抑制，但鸡豆黄素A与金雀花素对该过程的抑制为非竞争性。这提示天然产物的抑制机制可能因检测底物不同而存在差异，与OATP1B1、OATP2B1等多结合位点的特征相符。此外需注意，表1中多数体外研究的DDI风险评估基于BSP、ES、DHEAS等原型底物的IC₅₀与K_i值，受转运体“底物依赖性”影响，特定天然产物与临床药物是否实际发生DDI仍需进一步验证。

3.2 生物碱与萜类化合物对OATPs/OATs的影响

3.2.1 生物碱与OATPs/OATs的相互作用

生物碱是具有多种药理活性的重要成分，广泛存在于食品与草药中，根据碳骨架结构可分为吲哚类、异喹啉类、吡啶类生物碱等。与黄酮类研究类似，多数生物碱对OATP、OAT转运活性的影响研究基于体外体系。部分研究通过筛选多种生物碱对转运体的影响，明确其抑制活性的关键结构特征：一项近期研究以氟伐他汀为底物，检测160种生物碱对OATP1B1的抑制作用，发现多数生物碱均可抑制OATP1B1活性，其中二氢小檗碱、去乙酰紫杉醇、二氢辣椒素、延胡索乙素抑制作用最显著；该类生物碱还可抑制OATP1B1介导的甲氨蝶呤与微囊藻毒素-LR的摄取，降低两种化合物的细胞毒性。该研究同时评估了生物碱抑制OATP1B1活性的关键药效团，发现氢键受体与疏水基团是OATP1B1抑制剂的重要药效团，其中疏水基团的作用尤为关键。

3.2.2 萜类化合物与OATPs/OATs的相互作用

萜类化合物是植物源规模最大、多样性最强的化学物质，其药用价值自史前时代已被认知，广泛应用于食品、制药与化工行业。与黄酮类、生物碱类似，多数萜类相关DDI研究采用体外细胞体系。人参皂苷是价值较高且研究较充分的三萜类化合物，可抑制OATP1B1、OATP1B3及OAT1的功能；但尽管多数人参皂苷的IC₅₀处于低微摩尔范围，其口服给药后的血浆浓度极低，提示口服途径引发药物相互作用的可能性较小。银杏内酯与白果内酯是银杏叶提取物中的主要萜类内酯，过表达细胞体系研究证实其为OAT1/3的底物，大鼠体内研究显示Oat1/3负责银杏内酯与白果内酯的肾脏排泄，OAT抑制剂可显著影响其药代动力学。值得注意的是，多项研究证实萜类化合物不仅可在共处理时抑制OATP/OAT的摄取功能，预孵育天然化合物也可抑制转运活性：雷公藤中活性三萜类雷公藤红素可抑制OATP1B1对2′,7′-二氯荧光素(DCF)的摄取，共孵育与预孵育处理均有抑制作用；植物源五环三萜类桦木酸及其类似物熊果酸、齐墩果酸可强效抑制过表达体系中人OATP1B1/3的摄取功能，预孵育三种萜类化合物均可显著抑制OATP1B3活性，且该效应的持续时间受培养基组成与预孵育后等待时长影响。此外，萜类化合物还可影响转运体的表达，例如18β-甘草次酸可调控OATP2B1的表达，抑制LNCap与22RV1细胞中DHEAS的转运。

3.2.3 生物碱与萜类化合物潜在的DDI风险

与黄酮类类似，研究人员汇总了不同生物碱与萜类的C_max，并与对应天然产物的IC₅₀、K_i、K_m值进行比较。尽管生物碱与萜类的相关信息少于黄酮类，但约40%的 listed 化合物存在潜在DDI风险。生物碱与萜类在体内也会经历广泛的代谢：咖啡因可经胃肠道快速完全吸收，主要在肝脏经细胞色素P450(CYP)酶CYP1A2代谢，主要代谢产物为副黄嘌呤，进一步代谢生成1-甲基黄嘌呤，其中1/3以原形经尿液排泄；同时咖啡因在肾小管可被大量重吸收，因此咖啡因及其代谢产物在尿液排泄通路中可达到高浓度。研究显示咖啡因可浓度依赖性抑制OAT1、小鼠OAT3与OAT4的转运功能，其代谢产物1-甲基黄嘌呤也被证实可抑制OAT1对6-羧基荧光素的摄取，因此作为饮料常见成分的咖啡因及其代谢产物存在较高的药物相互作用风险。其他生物碱与萜类口服给药后也会经历广泛代谢，导致母体化合物血浆暴露量极低，但代谢产物的浓度可能达到具有临床意义的水平，足以引发药物相互作用，但目前关于生物碱与萜类代谢产物调控效应的评价十分有限。

4. 超越转运体直接相互作用——核受体与蛋白激酶介导的天然产物间接效应

上述内容显示天然产物对OATPs/OATs的影响主要涉及直接抑制转运体功能，但随着补充剂与自我药疗的使用增加，这些化学物质不仅可能与治疗药物同时存在，也可能预先存在于体内并产生短期或长期影响。许多天然产物可作为核受体(NRs)与蛋白激酶的调节剂，这两类因子是药物转运体的重要调控因子，因此天然产物可通过调控这些转运体的表达量、亚细胞定位及/或构象改变其活性。例如研究显示，高尿酸血症小鼠中Oat1及其他SLC22家族成员的表达下调，而槲皮素处理可显著提升这些转运体的表达水平，是其发挥肾保护作用的重要机制；近期研究还发现，HepG2细胞长期（6~48 h）孵育小檗碱可显著提升细胞对瑞舒伐他汀的摄取，其机制与小檗碱上调OATP1B1的表达相关。天然化合物可通过改变核受体与蛋白激酶的活性及/或表达，间接调控OATPs/OATs的功能，但目前该类效应的相关报道有限，潜在调控介质以虚线框标注于图中。涉及的核受体包括肝X受体(LXR)、法尼醇X受体(FXR)、肝细胞核因子(HNF)、孕烷X受体(PXR)；蛋白激酶包括酪蛋白激酶2(CK2)、5′-AMP激活蛋白激酶(AMPK)、蛋白激酶C(PKC)、蛋白激酶A(PKA)、Src家族激酶(SFKs)。

4.1 核受体

4.1.1 核受体对OATPs/OATs的调控

核受体在调控OATP与OAT的表达中发挥关键作用。OATP1B1受氧固醇敏感的肝X受体α(LXRα)与胆汁酸传感器法尼醇X受体(FXR)的双重调控，LXRα与FXR激动剂均可诱导分离的原代人肝细胞中OATP1B1的表达。OATP1B3的启动子活性可被胆汁酸鹅脱氧胆酸（CDCA，FXR的配体）激活，研究证实FXR/RXR异二聚体与OATP1B3启动子序列中的反向六核苷酸重复基序（IR-1元件）直接结合，提示OATP1B3的表达受该核受体调控。肝细胞核因子4α(HNF4α)是人肝细胞中药物代谢酶与转运体的重要调控因子，敲低HNF4α可降低OATP1B1的mRNA水平，同时影响多种细胞色素P450酶、UDP-葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶及外排、摄取转运体的表达。此外研究证实肝富集的OATP2B1变体、OAT1及OAT2的表达也受HNF4α调控。孕烷X受体(PXR)对OATP的调控作用尚存争议：夹心培养的人与猴肝细胞中，PXR激动剂利福平未诱导SLCO1B1、SLCO1B3、SLCO2B1、SLCO4C1的mRNA水平；但另一项夹心培养人肝细胞研究显示，利福平与PF-06282999可提升SLCO1B1与SLCO2B1的mRNA表达；此外在T47-D乳腺癌细胞中，利福平可上调SLCO1A2的表达，且证实存在PXR与SLCO1A2启动子的特异性相互作用，提示OATP1A2受PXR调控。

4.1.2 天然产物经核受体介导的潜在效应

4.1.2.1 黄酮类

黄酮类与类固醇及其他胆固醇衍生物的结构相似性提示其可能影响核受体的活性。研究显示黄酮类可作为FXR、LXR、HNF4α、PXR等核受体的调节剂。大量研究证实天然化合物可通过核受体影响代谢酶的表达与活性，例如贯叶连翘素是PXR的强效配体，可上调CYP3A4的表达；而灯盏乙素可通过PXR抑制CYP3A4的活性。但关于黄酮类经核受体调控转运体的研究有限，且主要涉及ABC转运体家族：黄芩素可通过激活PXR提升MDR1的mRNA表达；鸢尾黄素（射干提取物中的黄酮类）可激活LXRα与LXRβ，进而诱导巨噬细胞中ABCA1与ABCG1的转录；木犀草素可上调ABCG1的表达，促进胆固醇外流、抑制细胞脂质蓄积，该效应可被LXR抑制剂阻断，提示LXRα参与其中。目前关于天然产物经核受体影响OATP/OAT的研究较少，但考虑到黄芩素、黄芩苷、姜黄素、EGCG、槲皮素等多种常见天然化合物已被证实可改变上述核受体的活性及/或表达，合理推测这些天然产物也可能影响OATP/OAT的表达，值得进一步研究。

4.1.2.2 生物碱与萜类

多种生物碱与萜类也可作为核受体的调节剂。部分生物碱如小檗碱可影响多种核受体的表达，提示其调控转运体的过程可能涉及复杂的调控网络。雷公藤来源的五环三萜类雷公藤红素可提升FXR与沉默信息调节因子1(Sirt1)的mRNA水平，该效应可能参与其对α-萘基异硫氰酸酯(ANIT)与硫代乙酰胺(TAA)诱导的胆汁淤积性肝损伤的保护作用；研究同时发现雷公藤红素可诱导小鼠肝基底侧摄取转运体Ntcp与Oatp4的表达，但未进一步探索其潜在机制。雷公藤中的环氧二萜内酯雷公藤甲素可改变大鼠体内Oatp1a5与P-gp的表达，其作用可能通过FXR与维生素D受体(VDR)介导。

4.2 蛋白激酶

4.2.1 蛋白激酶对OATPs/OATs的调控

研究证实蛋白激酶是OATP与OAT的重要调控因子，可通过多种方式影响转运体功能。蛋白激酶C(PKC)可调控OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1及OAT1、OAT3的功能，其激活相关的抑制作用主要与转运体加速内化、细胞表面蛋白丰度降低相关。OATP1A2还受酪蛋白激酶2(CK2)调控，后者影响其亚细胞运输与蛋白稳定性；5′-AMP激活蛋白激酶(AMPK)也调控OATP1A2的表达与功能，特异性AMPK抑制剂盐酸多索吗啡可下调OATP1A2的细胞膜定位，降低其功能。此外，非受体酪氨酸激酶Src家族(SFKs)成员Lyn是磷酸化并调控OATP1B1的蛋白激酶；近期研究证实SFKs另一成员YES1可通过修饰OATP1B1的磷酸化水平调控其功能，支架蛋白窖蛋白-1在该过程中发挥关键作用。OAT3受蛋白激酶A(PKA)调控，PKA可直接磷酸化该转运体；血清和糖皮质激素诱导激酶2(SGK2)可增强OAT1的稳定性，提升其表达水平与摄取功能；SGK1可磷酸化E3泛素连接酶Nedd4-2，减少其与OAT3的相互作用，进而提升转运体蛋白水平。

4.2.2 天然产物经蛋白激酶介导的效应

4.2.2.1 黄酮类

研究显示黄酮类的抗炎、抗癌活性可能与其对多条激酶通路的影响相关。多种黄酮类已被证实可影响参与OATP/OAT调控的激酶活性及/或表达。例如槲皮素可显著抑制多种蛋白激酶的活性，包括CK2、PKC、SFKs；PKC作为调控所有主要OATP与OAT家族成员的 master 蛋白激酶，其活性还受黄芩苷、非瑟酮、高良姜素、杨梅素、白藜芦醇、野黄芩素等多种黄酮类的调控。激酶活性改变可通过不同方式影响转运体：一是直接改变转运体蛋白的翻译后修饰(PTM)，影响其蛋白水平、定位及/或构象；二是调控转录因子的活性，进而影响转运体的表达。例如槲皮素与山柰酚对P-gp活性呈典型的双相效应：低浓度黄酮类可降低小鼠脑毛细血管内皮MBEC4细胞对长春新碱的蓄积，而高浓度槲皮素与山柰酚可提升药物的稳态摄取，推测低浓度槲皮素可增强P-gp的磷酸化，间接提升长春新碱的外排；白藜芦醇可激活AMPK、抑制cAMP应答元件结合蛋白(CREB)的磷酸化，进而下调P-gp的表达水平，提升柔红霉素的细胞内的蓄积；近期研究还发现川陈皮素可抑制Akt的磷酸化，降低P-gp的表达水平。但目前连接黄酮类对蛋白激酶的影响与OATP/OAT调控作用的研究仍十分缺乏，有待进一步探索。

4.2.2.2 生物碱与萜类

生物碱也可作为蛋白激酶的调节剂。例如小檗碱可影响PKC、AMPK等多种蛋白激酶的活性：其可通过PKCδ通路上调QSG-7701肝细胞及小鼠体内ABCA1的蛋白水平；还可通过激活AMPK刺激GLUT4向质膜转位。荷叶中的荷叶碱与原荷叶碱也可激活AMPK信号通路，上调胰岛素抵抗3T3-L1 adipocytes中GLUT4的表达。雷公藤中的两个主要生物碱WFR与WFG预孵育可降低DCF与OATP1B1的结合亲和力，提升转运体的磷酸化水平，但具体参与的激酶尚未明确。萜类化合物同样可调控蛋白激酶活性，例如18β-甘草次酸可激活AMPK，进而调控下游通路，但其对OATP2B1表达的影响是否与AMPK相关仍需验证。目前关于生物碱与萜类经蛋白激酶调控OATP/OAT的研究仍处于起步阶段，是未来重要的研究方向。