针对动脉粥样硬化的三维非线性反应-扩散系统的一般分数阶微积分方法：基于Sonine核的LDL、脂蛋白(a)和CRP动态分析

《Chaos, Solitons & Fractals》：General fractional calculus approach to a three-dimensional nonlinear reaction–diffusion system for atherosclerosis: LDL, Lipoprotein(a) and CRP dynamics with Sonine kernels

　　摘要：我们构建了一个三维非线性反应-扩散模型，用于描述动脉壁内低密度脂蛋白、脂蛋白(a)和C反应蛋白这三种与动脉粥样硬化进展相关的关键生物标志物之间的生化相互作用。通过Luchko最近提出的框架中的卷积型广义分数导数，将记忆效应和遗传效应纳入模型中。在该框架下，经典的Riemann–Liouville和Caputo分数导数对应于幂函数核k(t)=h1?α(t)的特例，而只要满足Sonine条件，诸如Mittag-Leffler型的双尺度慢急核等更复杂的生物记忆结构也被允许使用。所有属于Sonine类S?1的可行核在原点处都具有可积奇点，这一特性符合Sonine框架下分数微积分两大基本定理所要求的结构条件；基于非奇异核的分数算子则构成了S?1之外的另一类被广泛研究的算子，此处不予分析。我们通过适用于Sonine核环境的不动点论证证明了解的存在性与唯一性，并利用分数微积分的两大基本定理推导出了相应的积分（参数变分）表示形式。为数值求解，我们采用了结合傅里叶正弦模分解的有限差分方案；针对Caputo核以及Mittag-Leffler GFD核，在分数阶α∈{0.1,0.5,0.8,0.9,1}的情况下给出了计算结果。比较分析表明，不同的记忆结构分别适用于慢性与急性炎症状态，且GFD框架为心血管疾病的单核分数模型提供了灵活且具有良好数学依据的扩展。

引言：反应-扩散方程是描述相互作用的化学、生物及物理物种在时空上演变的经典模型，它们被广泛应用于从分子动力学到生物组织中的大规模模式形成等众多领域[1]、[2]。在心血管研究领域，反应-扩散系统尤其有助于捕捉动脉壁内导致动脉粥样硬化的三大主要生化因子——低密度脂蛋白、脂蛋白(a)和C反应蛋白之间的相互作用，这些因子的非线性耦合与扩散传输共同决定了斑块的生成与生长[3]、[4]、[5]、[6]、[7]。这三种生物标志物的临床重要性现已得到充分认可：低密度脂蛋白的沉积与氧化会引发动脉粥样硬化级联反应，脂蛋白(a)作为基因决定的低密度脂蛋白致动脉粥样硬化性的放大因子，而C反应蛋白则既是敏感的标志物，也是维持斑块进展的慢性血管炎症的活性介质[6]。作者此前的工作也为这一研究方向做出了贡献，他们建立了描述动脉壁内低密度脂蛋白、脂蛋白(a)和C反应蛋白稳态分布的确定性反应-扩散模型[8]、[9]，并通过耦合的非线性偏微分方程分析了压力与代谢紊乱对动脉粥样硬化的影响[10]。尽管这些研究阐明了整数阶情况下系统的定性行为，但也暴露出几乎所有传统血管生物学反应-扩散模型的一个结构局限：这类模型在时间上是局部的，因此无法体现记忆效应、遗传特性或慢性生物医学过程中普遍存在的异常传输现象[11]、[12]、[13]、[14]。分数微积分通过用卷积型的非局部积分-微分算子取代局部时间导数来克服这一局限，但算子的选择并非随意：在应用建模中，每个分数导数都对应一种特定的记忆核，其选择必须基于数学与生物学依据而非事先规定。Tarasov在应用科学中关于使用分数导数的建议[15]、[16]恰恰强调了这一点，他主张选用那些核函数满足分数微积分结构条件且性质与所研究的物理或生物问题相契合的算子。特别是在[16]中发展的广义分数向量微积分，通过自洽定义广义分数梯度、散度与旋度算子，以及相应的高斯定理、斯托克斯定理和格林定理，将Luchko的GFD框架[17]、[18]、[19]扩展到了空间非局部性领域，为当前研究中所使用的时域GFD框架提供了自然的空间对应形式。另一个需要关注的问题是可行核的规律性。基于非奇异（规则）核的分数算子已在另一条并行且活跃的研究路线中被引入并研究，最著名的是基于非奇异Mittag-Leffler核的Atangana–Baleanu算子[20]、[21]、[22]，这类算子与广义分数微积分的函数空间框架之间的关系也是近期大量研究的主题[17]、[23]、[24]、[25]。本研究始终采用Sonine核框架，该框架下的可行核在原点处具有可积奇点，因此不涉及更广泛的分类讨论。

典型的非经典分数算子应用研究包括Rahman、Ghodhbani、Yavuz和Tabassum提出的用于腐败动态的分段修正分数阶模型，以及Akbarian、Baleanu、Yavuz和Jajarmi提出的用于分数阶系统稳定性评估的高阶李雅普诺夫框架[26]、[27]。因此，本研究采用了Sonine核框架[17]、[28]、[29]、[30]，该框架下的可行核在原点处具有可积奇点，且两大基本定理在其中始终成立。在Sonine框架中，当(κ?k)(t)={1}(t)对于t>0成立时，R+上的两个函数κ、k就构成了一对Sonine对。Kochubei[31]将Riemann–Liouville型和Caputo型的广义分数积分与广义分数导数引入现代分数微积分文献，这些运算适用于具有Stieltjes Laplace变换的核，Hanyga[24]将其扩展到局部可积的全单调核，而Luchko则在一系列基础性论文[17]、[18]、[19]、[25]、[32]中对其进行了全面发展，确立了相应的函数空间框架、分数微积分的两大基本定理、Mikusinski类型的运算微积分、卷积级数泰勒公式，以及任意阶GFD的扩展形式；在有限区间上的分析则在[33]中得到了进一步发展，而关于含有GFD的偏微分方程的存在性、唯一性及适定性的补充结果则见[34]、[35]。当α∈(0,1)时，经典的Riemann–Liouville和Caputo导数可视为特殊的Sonine对，即κ(t)=hα(t)=tα?1/Γ(α)，k(t)=h1?α(t)=t?α/Γ(1?α)，而Sonine框架同时还能容纳更多种类的可行记忆核，其中包括即将介绍的Mittag-Leffler型的双尺度Sonine对。

双尺度记忆：类似的多尺度分数模型。通过分布式阶数与多项式分数导数的算子理论，双尺度与多尺度记忆效应近年来受到了广泛关注，在这类模型中，不同阶数的Caputo导数的叠加自然会产生双尺度或多尺度松弛谱[24]、[36]、[37]。Sonine核框架将这类模型统一到单一的算子理论之下：由两个幂函数之和或具有两个参数的Mittag-Leffler函数构成的Sonine对，能够在同一个算子中体现快速（急性）与缓慢（慢性）两种记忆成分，并享有广义分数微积分所具备的适定性保障。本研究所依赖的Hanyga[24]和Luchko[17]提出的双尺度Mittag-Leffler核，正是这一理念的典型Sonine实现形式：其对应的核κML(t)=h1?β+α(t)+h1?β(t)正是两个幂函数的和，其所具有的急慢性记忆特征与动脉粥样硬化炎症动态的生物学机制十分契合。

关于构成这一模型的经典分数积分与导数的基础理论，可参考Kilbas、Srivastava和Trujillo的专著[38]，尤其是第2章，而任何真正意义上的分数导数应满足的条件则汇总在[39]、[40]中。在这些数学基础以及我们之前关于血管病理学的反应-扩散分析[8]、[10]的基础上，本研究在包含Sonine核的广义分数微积分框架下，建立了动脉壁内低密度脂蛋白/脂蛋白(a)/C反应蛋白系统的分数阶、非局部时间表述形式。

本研究在广义分数微积分与心血管疾病数学模型交叉领域做出了统一贡献：我们构建了一个描述动脉壁内低密度脂蛋白、脂蛋白(a)和C反应蛋白的三维非线性反应-扩散系统，在该系统中，传统的时间导数被带有Sonine核k∈S?1的Caputo型广义分数导数?D(k)所替代，这样经典Caputo导数就对应于k=h1?α这一特例，而更具生物学意义的更复杂记忆特征，尤其是双尺度Mittag-Leffler核kML(t)=tβ?1Eα,β(?tα)，及其对应的Sonine核κML(t)=h1?β+α(t)+h1?β(t)，能够在同一框架内体现急慢性（快速与缓慢）记忆成分的同时存在；我们利用Banach收缩原理，在C([0,T];L2(Ω))上证明了所得GFD系统温和解的局部存在性与唯一性，该证明形式不受Sonine核选择的限制，且运用了[17]中建立的分数微积分两大基本定理；我们通过傅里叶正弦分解得到了模态系数的参数变分积分表示形式；此外，我们还为相应的Volterra积分系统开发并实现了Grünwald–Letnikov型的有限差分方案，针对α∈{0.1,0.5,0.8,0.9,1}的分数阶情况，在Caputo核与Mittag-Leffler核两种核形式下进行了数值模拟，结果表明双尺度Sonine核能够体现炎症与脂质积累的急慢性双重调节机制，而包括经典Caputo模型在内的单核分数模型在结构上无法再现这一现象。本文的其余部分安排如下：第2节介绍GFD框架下的生物模型；第3.1节回顾Sonine核、广义分数积分与广义分数导数的相关背景知识；第3.2节阐述傅里叶模态分解及模态系数的积分表示方法；第3.3节给出存在性与唯一性定理；第4节描述数值方案并分析模拟结果；第6节总结全文并指出未来研究方向。

章节节选：

数学模型：在本节中，我们建立了构成本研究数学核心的三维非线性反应-扩散系统。首先描述了低密度脂蛋白、脂蛋白(a)和C反应蛋白这三种物质相互作用的生物学环境，随后介绍了完整的GFD反应-扩散系统，同时给出了相关的边界条件与初始条件，这些内容将为第3节的分析及第4节、第5节的数值实验提供基础。

数值方法：我们现在为GFD反应-扩散系统(2)开发一种有限差分方案，该方案旨在以统一的方式处理示例3.4中的Caputo Sonine核kC以及示例3.5中的Mittag-Leffler Sonine核kML。空间离散化采用标准的二阶中心差分拉普拉斯算子，边界条件为齐次狄利克雷边界条件（在实际实现中也可采用诺伊曼边界条件），时间离散化则结合了用于处理卷积运算的Grünwald–Letnikov型求积方法。

结果与讨论：本节展示了利用第4节所述的有限差分方案对GFD反应-扩散系统(2)进行的数值模拟结果，并详细分析了这些结果在生物学与数学层面的意义。所有模拟均在MATLAB环境中完成，同时还有独立的参考实现版本。我们选取Ω=(0,1)作为计算区域，设定参数DL=DP=DC=10?3，k1=0.05，k2=0.02，k3=0.03，k4=0.01，a=0.001，r1=0.5，r2=0.05，r3=0.1，初始条件分别为L0≡150，P0≡30，C0≡5.18，这些参数的选择是基于一定的生物学考量。

结论：在本文中，我们提出了一种三维非线性反应-扩散模型，用于描述动脉壁内低密度脂蛋白、脂蛋白(a)和C反应蛋白这三种关键生物标志物的动态变化过程，这些因子的非线性耦合关系决定了动脉粥样硬化斑块的生成与发展进程。该模型建立在包含Sonine核的广义分数微积分框架之上[17]、[18]、[19]，该框架用广义分数导数取代了传统的局部时间导数。所有科学内容与结论均经过作者们的审核与确认。资金支持：本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织所提供的任何特定资助。利益冲突声明：作者们声明自己不存在可能影响本文所述工作的任何已知财务利益或个人关系。致谢：作者们感谢V. E. Tarasov教授在应用建模中关于分数导数使用及合适核函数选择方面的宝贵建议。Aytekin Enver|Ali M.O.A. Anwer|Mehmet Yavuz|Fatma Ayaz土耳其安卡拉加齐大学数学系