胆酸应激通过稳定GOLIM4来诱导TFAP2A发挥非转录功能，从而促进胆囊癌细胞的存活

《Cellular & Molecular Biology Letters》：Bile acid stress induces a nontranscriptional function of TFAP2A via stabilizing GOLIM4 to promote gallbladder cancer survival

　　

摘要

背景

胆囊癌的特点是存在富含胆酸的微环境，这种环境会带来显著的内质网应激。虽然转录因子AP-2α在胆囊癌中表达升高，但其在该特定应激环境中的功能作用仍不清楚。本研究探讨了TFAP2A如何帮助胆囊癌细胞在胆酸应激下实现适应与存活。

方法

通过RNA测序、免疫组化及西方印迹法分析了胆囊癌患者组织中的TFAP2A表达情况。此外还利用体外功能试验和患者来源的类器官模型来评估TFAP2A在胆囊癌中的作用。通过Astral数据独立获取蛋白组学技术鉴定其相互作用伙伴，并通过共免疫沉淀加以验证。蛋白质稳定性则通过环己亚胺追踪实验及泛素化检测来评估。体内验证则借助细胞来源及患者来源的异种移植模型完成。高尔基体结构以及内质网应激标志物则是通过免疫荧光和西方印迹法进行分析的。

结果

TFAP2A在胆囊癌组织中高度表达，且其细胞质积累程度与胆酸水平相关。在胆酸应激作用下，TFAP2A会转移到细胞质中，与高尔基体蛋白GOLIM4发生相互作用，通过抑制其经泛素介导的降解来稳定该蛋白。TFAP2A/GOLIM4复合体能够维持高尔基体结构并减轻内质网应激，这一作用可从促凋亡蛋白CHOP的表达下降以及GRP78/BiP的表达上升中得到体现。因此，它有助于促进胆囊癌细胞的存活、增殖及肿瘤生长。无论是敲低TFAP2A还是GOLIM4，都会在体外和体内环境中抑制恶性表型，并增加由内质网应激引发的细胞凋亡。

结论

本研究发现了TFAP2A在应对胆酸应激时的一种新的非转录功能。通过稳定GOLIM4并提升细胞的分泌能力，TFAP2A/GOLIM4轴构成了一条独立于热休克反应的适应性通路，为胆囊癌细胞提供了生存优势。针对这一相互作用开展干预可能为治疗这种侵袭性恶性肿瘤提供新的策略。