在脱髓鞘病变中，老化加剧的成纤维细胞积累会排除少突胶质细胞

《Journal of Neuroinflammation》：Aging-enhanced accumulation of fibroblasts excludes oligodendrocytes in demyelinated lesions

　　

摘要

成纤维细胞的异常活动会引发病理性纤维化及异常修复过程。有新证据表明，中枢神经系统损伤后成纤维细胞会聚集在损伤部位，但它们是否以及如何影响少突胶质细胞的修复反应，尤其是在衰老过程中，目前尚不清楚。在本研究中，我们发现，在卵磷脂诱导的脱髓鞘作用发生后，6至10周大的幼鼠脊髓白质损伤区域中会有成纤维细胞聚集。这一现象最初是通过免疫荧光显微镜观察到的，该技术使用了多种成纤维细胞特异性标记物，如血小板衍生生长因子-β、I型胶原蛋白α1α1、α-平滑肌肌动蛋白、骨桥蛋白和纤连蛋白；同时也通过携带血小板衍生生长因子-β TdTomato报告基因的转基因小鼠进行了验证。通过对卵磷脂诱导的损伤区域进行单核转录组学和空间转录组学分析，确认了该区域内存在成纤维细胞，并将其与结构相似的周细胞区分开来。CellChat配体-受体分析显示，在卵磷脂诱导的损伤环境中，成纤维细胞是向小胶质细胞/巨噬细胞及少突胶质细胞前体细胞传递信号的主要来源，两者之间存在大量相互作用。正如卵磷脂诱导的损伤区域中这些细胞的出现时间所显示的那样，小胶质细胞/巨噬细胞会促进成纤维细胞的浸润，而组织培养实验也证实巨噬细胞能够加速成纤维细胞的迁移。对于卵磷脂诱导的脱髓鞘后的自发再生过程而言，成纤维细胞聚集的区域不存在少突胶质细胞前体细胞。在组织培养中，少突胶质细胞前体细胞也不会出现在成纤维细胞所在的区域。此外，随着年龄的增长，卵磷脂诱导的损伤后成纤维细胞的聚集程度会加剧，而年龄增长本身就会降低损伤后的再髓鞘化能力；48至52周大的小鼠其成纤维细胞区域中的少突胶质细胞前体细胞数量，远远多于6至10周大的幼鼠。最后，通过分析公开的可用的多发性硬化症单核RNA数据库，我们在慢性活动性病变、慢性非活动性病变的边缘以及病变核心区域发现了成纤维细胞，而在斑块周围或正常白质区域则较少。我们还发现了这些多发性硬化症病变中成纤维细胞、小胶质细胞/巨噬细胞及少突胶质细胞前体细胞之间的多个通讯网络。我们的研究结果共同表明，成纤维细胞在脱髓鞘相关的神经病理学过程中起着重要作用，且这一作用会因衰老而加剧，同时也强调了调控成纤维细胞对于促进中枢神经系统有效修复的重要性。