仑伐替尼增强胆道癌对抗HER2（人表皮生长因子受体2，Human epidermal growth factor receptor 2）治疗的响应

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Lenvatinib enhances the response of biliary tract cancer to anti-HER2 therapy

　　

人表皮生长因子受体2（HER2，Human epidermal growth factor receptor 2）在胆道癌（BTC，biliary tract cancer）中频繁过表达或扩增。尽管NCCN（National Comprehensive Cancer Network）临床实践指南推荐HER2靶向药物作为后线治疗，但耐药性常限制现有方案的临床获益。研究人员证实HER2抑制剂对BTC细胞增殖具有异质性效应。进一步的生物信息学分析和功能实验验证显示，HER2抑制剂在HER2high（高表达）BTC中显著激活成纤维细胞生长因子受体（FGFR，Fibroblast growth factor receptor）信号通路。值得注意的是，仑伐替尼（lenvatinib）与HER2抑制剂联合在体外和体内HER2high BTC模型中均发挥强效抗增殖作用。在临床队列中，联合治疗客观缓解率（ORR，objective response rate）达58.1%，疾病控制率（DCR，disease control rate）达86.0%。中位无进展生存期（mPFS，median progression-free survival）为11.27个月，中位总生存期（mOS，median overall survival）达19.50个月。对于HER2high表达患者，ORR和mOS分别为71.4%和27.67个月。总体安全性可控，未观察到治疗相关死亡。这些发现表明FGFR信号激活介导HER2high BTC对HER2抑制剂的耐药。HER2抑制剂联合仑伐替尼，特别是联合免疫检查点抑制剂（ICI，immune checkpoint inhibitor）时，在晚期BTC患者中显示出有前景的抗肿瘤响应和良好耐受性。

该研究发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。研究背景方面，胆道癌（BTC）是一组高度异质性的胆道上皮恶性肿瘤，包括肝内胆管癌（ICC，intrahepatic cholangiocarcinoma）、肝外胆管癌（ECC，extrahepatic cholangiocarcinoma）和胆囊癌（GBC，gallbladder carcinoma）。多数患者确诊时已属晚期，转移性患者5年生存率仅约3.0%。目前NCCN指南推荐吉西他滨联合顺铂加度伐利尤单抗或帕博利珠单抗作为晚期BTC首选一线方案，FOLFOX（亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂）作为首选后线方案，但中位总生存期（mOS）仅12.7至12.9个月，中位无进展生存期（mPFS）仅6.5至7.2个月，后线FOLFOX的mOS仅6.2个月，预后极差。基于分子亚型的精准靶向治疗成为新方向，人表皮生长因子受体2（HER2）过表达或扩增是可行靶点，HER2阳性BTC预后较阴性更差。NCCN指南推荐曲妥珠单抗德鲁替康、扎尼达塔单抗等作为HER2阳性后线治疗，但mPFS仅4.0至5.5个月，mOS仅10.9至15.5个月，疗效有限且存在耐药。仑伐替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抑制VEGFR 1-3、FGFR1-4等，在BTC有临床活性。研究人员既往观察到HER2^high ICC患者吡咯替尼耐药后加用仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂获部分缓解且无进展生存期达17个月，并推测HER2抑制可能激活FGFR信号导致耐药，因此开展本研究验证HER2抑制剂联合仑伐替尼在HER2^high BTC中的疗效与机制。

为开展研究，研究人员主要使用人类BTC细胞系（如SNU1196、GBC-SD等）进行体外增殖、凋亡、细胞周期及蛋白印迹分析，建立GBC-SD异种移植小鼠模型进行体内药效评估，对药物处理细胞进行RNA测序并行KEGG与GSEA富集分析，同时纳入来自注册临床试验NCT03892577的43例晚期BTC患者观察性队列（分为仑伐替尼加HER2抑制剂组12例、三联组即加免疫检查点抑制剂31例）进行影像学与生存终点评估及安全性分析。

研究结果如下。

异质性HER2抑制剂对BTC细胞增殖的效应。研究人员分析多株BTC细胞系HER2表达，选取SNU1196和GBC-SD等高表达细胞，用不同siRNA敲低HER2后细胞增殖显著减慢。选用吡咯替尼、维迪西妥单抗、曲妥珠单抗、阿法替尼、CP-724714等HER2抑制剂处理，细胞生长率下降且长期集落形成能力各异，证实HER2对BTC进展至关重要且不同抑制剂抗增殖效应存在异质性。

抗HER2治疗潜在诱导FGFR信号通路激活。研究人员对HER2抑制剂长期处理的细胞行RNA测序，热图显示FGFR2、FGFR3等在用药组上调，qPCR与蛋白印迹验证FGFR2、FGFR3表达及Tyr653/654位点磷酸化水平在吡咯替尼或维迪西妥单抗单药处理后显著升高，表明持续HER2抑制通过触发FGFR通路再激活介导适应性耐药。

仑伐替尼增敏BTC对抗HER2治疗。研究人员将仑伐替尼分别与吡咯替尼、维迪西妥单抗及其他HER2抑制剂联用，体外显示显著抑制细胞生长、协同诱导凋亡及G1期阻滞；GBC-SD异种移植小鼠中联合组显著缩小肿瘤、降低瘤重与Ki-67、CD31表达，且小鼠体重无显著差异，证实仑伐替尼与HER2抑制剂在HER2^high BTC中具有协同作用。

抗HER2活性激活FGFR–MAPK通路。研究人员对差异基因行KEGG与GSEA分析，显示EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药、MAPK与JAK–STAT通路富集，吡咯替尼处理显著正富集MAPK_SIGNALING_pathway与ERK1 AND ERK2 cascade基因集。蛋白印迹显示HER2单药虽抑制ERK1/2、MEK1/2磷酸化，但联合仑伐替尼进一步深度抑制FGFR、ERK1/2、MEK1/2及AKT磷酸化，小鼠肿瘤组织与IHC p-ERK1/2染色一致，表明FGFR下游MAPK信号激活是HER2^high BTC对HER2单药耐药的部分机制，联合用药可阻断该反馈激活。

联合治疗临床响应整体分析。研究人员对43例晚期BTC患者分析，全体mPFS 11.27个月、mOS 19.50个月，ORR 58.1%、DCR 86.0%。仑伐替尼加HER2抑制剂组mPFS 6.74个月、mOS 17.43个月；三联组mPFS 12.90个月、mOS 20.43个月且ORR与DCR更优。一线治疗较后线生存更长（mPFS 15.07 vs 8.30个月，mOS 27.67 vs 17.43个月，ORR 88.9% vs 36.0%）。HER2^high较HER2^low生存更优（mPFS 16.6 vs 10.47个月，mOS 27.67 vs 13.90个月，ORR 71.4% vs 45.5%）。维迪西妥单抗联合组与吡咯替尼联合组各有生存与响应差异。按BTC亚型，GBC、ECC、ICC的mPFS分别为11.67、14.14、7.80个月，mOS分别为23.80个月、未达、13.90个月。

联合治疗临床响应亚组分析。研究人员在仑伐替尼加HER2抑制剂一线高HER2亚组（n=5）中mPFS 7.80个月、mOS 34.03个月、ORR 80.0%；后线亚组高与低HER2分别mPFS 4.90与5.27个月、mOS 10.57与11.50个月。三联一线高HER2（n=6）mPFS 18.87个月、mOS 44.47个月、ORR与DCR均100%；低HER2（n=7）mPFS 14.35个月、mOS 17.90个月、ORR 85.7%与DCR 100%。三联后线高HER2（n=8）较低HER2（n=10）生存与响应更优（mPFS 19.50 vs 5.57个月，mOS 23.80 vs 8.83个月，ORR 62.5% vs 20.0%）。两例高HER2 GBC与ICC患者获部分缓解且肿瘤降期至R0切除，显示三联可作为转化策略。

联合治疗临床响应安全性分析。研究人员记录所有患者发生治疗相关不良事件，无5级事件。常见全级别事件为疲乏62.8%、腹泻48.8%、食欲下降39.5%、高血压34.9%；3–4级占62.8%，主要为腹泻20.9%、总胆红素升高14.0%、呕吐9.3%、恶心9.3%。两组3–4级发生率无显著差异（75.0% vs 58.1%，p=0.484），经干预均可控。

讨论部分总结：研究人员指出晚期BTC预后差且HER2阳性更差，现有HER2单药或联合化疗获益有限。本研究通过体外体内证实HER2^high BTC中HER2抑制剂激活FGFR信号致耐药，仑伐替尼联合HER2靶向药显著抑制肿瘤。FGFR2融合在BTC约占14%，HER2抑制后FGFR与磷酸化上调，MAPK与AKT是关键下游，单药受限源于反馈再激活，仅联合用药深度阻断MAPK。三联较双联获额外生存获益，一线高HER2三联ORR与DCR达100%、mPFS 18.87个月、mOS 44.47个月，后线高HER2三联亦优于低表达，且可实现R0转化，提示三联对高HER2表达BTC具潜力。该联合在一线与后线均较NCCN标准生存延长，对HER2^low亦有益。安全性上3–4级事件无死亡，三联耐受可接受。局限在于缺乏高HER2 BTC PDX模型、单中心中国人群、单臂无对照，需未来多中心随机对照及亚型细分研究验证。总体而言，FGFR/MAPK参与HER2^high BTC对HER2靶向药耐药，HER2抑制剂联合仑伐替尼尤其加免疫检查点抑制剂在晚期BTC中具抗肿瘤响应与可控安全性。

研究结论部分原文翻译：总体而言，研究人员证实FGFR/MAPK信号参与HER2^high BTC对HER2靶向药物的耐药。HER2抑制剂与仑伐替尼联合，尤其联合免疫检查点抑制剂（ICI）时，在晚期BTC患者中显示出有前景的抗肿瘤效应与可控的安全性特征。

要不要我帮你把这篇论文的核心机制与临床数据整理成一份简明的中英对照要点清单，方便你快速查阅或汇报使用？