引言
近几十年来，芳香族结构通过多种方法被越来越多地应用于先进的生物和生物医学领域，其发展速度持续加快[[1], [2]]。尽管某些有机合成材料存在环境问题以及因疏水性导致的溶解度差等缺陷，但人们已经开发出多种有效策略来克服这些限制，从而提升它们的治疗潜力并消除这些弊端[[3], [4]]。
菲是一种知名的多环芳烃，属于刚性平面三环芳香体系，在药物化学中逐渐被视为一种重要的骨架结构。其延伸的π键共轭结构使得它能够与DNA发生嵌入作用、形成π–π堆叠以及与蛋白质发生疏水相互作用，进而调控多种生物靶点。正是这些特性使得菲具有广泛的药理应用价值，许多菲衍生物被用作抗炎、抗纤维化、抗癌、调节激素以及抗病毒的药物[[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]]。
图1展示了这些应用功能的典型实例，后续章节将介绍一些具有重要生物学意义的研究成果。
菲衍生物在调控炎症反应[[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]]以及纤维化过程[[22], [23], [24]]方面展现出巨大潜力。例如，从金花兰中分离出的螺内酯类菲衍生物树黄素（化合物1）已被证明能够抑制巨噬细胞中的炎症介质，包括TNF-α、IL-8、IL-10和iNOS[25]。此外，最近有一篇综述总结了从兰科、灯心草科和薯蓣科传统中药材中分离出的近200种菲衍生物，重点介绍了它们的多种生物活性，尤其是抗炎作用[11]。还有像MF63（化合物2）及其类似物这样的菲-咪唑衍生物，被开发为高效且选择性的微粒体前列腺素E合成酶-1（mPGES-1）抑制剂，它们在体内具有强大的镇痛和抗炎效果，同时还具有良好的药代动力学特性[5]。
2022年，Li及其同事报道了来自传统中药的化合物3和4，它们能够有效抑制肝星状细胞中的促纤维化介质，包括TNF-α、IL-1β、TGF-β1和α-SMA，展现出显著的抗纤维化作用，且没有检测到细胞毒性[6]。
人们还致力于将菲骨架作为抗肿瘤[26]和抗癌[14,27]药物加以利用。尤其是菲并吲哚嗪类和菲并喹啉嗪类融合衍生物，已成为具有显著细胞毒性的重要骨架结构，在癌症治疗领域展现出巨大前景[12]。菲-苯并咪唑复合物（化合物5）可通过线粒体功能障碍、活性氧生成、DNA嵌入以及G2/M期阻滞等方式诱导前列腺癌细胞凋亡[7]。像化合物6这样的菲并吖啶酮类物质，在卵巢癌中表现出亚微摩尔级别的强细胞毒性，其机制在于破坏肌动蛋白结构并降低线粒体电位[8]。而像化合物7这样的三唑并菲杂化物，则可通过诱导凋亡、升高活性氧水平以及与DNA结合等方式，对前列腺癌、乳腺癌和胃癌细胞产生广谱细胞毒性[28]。
基于菲的蒂洛福林衍生物在肺癌细胞中也表现出亚微摩尔级别的强活性，其中化合物8和9的活性尤为突出[29]。针对基于菲的蒂洛福林类药物，如化合物10和11所进行的构效关系研究进一步表明，C-3位的羟基化以及C-9位的极性取代基能够增强其抗肿瘤活性[30]。值得注意的是，有研究显示，9位取代的菲基蒂洛福林类药物中，化合物12在鼠类肺癌模型中具有很强的体内活性，且相比早期的同类药物，其对中枢神经系统的毒性更低。此外，该化合物还能抑制肺癌细胞中的Akt磷酸化和NF-κB信号通路，从而导致G2/M期阻滞和细胞凋亡[[31], [32]]。人工合成的化合物13被证实是一种选择性的Pim-3激酶抑制剂，它能通过诱导凋亡和G2/M期阻滞来抑制胰腺肿瘤的生长，且在体内没有明显的毒性[33]。
在Kalbakji和Pagé的研究中，一种9,10-二氢菲衍生物，即化合物14，由于能与雌激素受体紧密结合（Ki=8.69 nM），因而表现出强烈的抗雌激素活性。该化合物作为一种纯雌激素受体拮抗剂，能够阻止雌激素激活受体，同时自身不会产生激素效应[34]。它还能有效抑制雌二醇刺激的MCF-7乳腺癌细胞增殖，因此有望成为治疗激素敏感性乳腺癌的非甾体类药物。
菲的类似物也展现出了抗病毒潜力。2012年，Wang等人报道了源自安托芬的菲类化合物，如化合物15和16，它们对烟草花叶病毒的抑制作用十分强劲，甚至优于利巴韦林。构效关系研究指出，含氮侧链是发挥这类化合物功效的关键[35]。这些结果说明，菲核心结构可被用于未来抗病毒药物的设计。
总体而言，这些研究结果凸显了菲骨架作为药物化学中重要药效团的多样性，同时也体现了它在未来治疗药物开发中的巨大潜力。
此前已有多篇综述总结了菲及其衍生物的合成方法。Del Tito等人重点研究了菲类和氮杂菲类的光催化合成方法，尤其强调了可见光驱动的环化策略[36]。Dewan和Jana则综述了钯催化的二氢菲、菲及相关衍生物的合成方法，强调了钯介导的环化反应和偶联反应的多样性[37]。随后，John等人对过去二十年间报道的各类合成进展进行了全面总结，涵盖了多种转化反应及其机理[38]。更近期，Samanta等人总结了用于构建菲骨架及其衍生物的金属催化方法[39]。尽管这些研究都很有价值，但大多聚焦于特定的催化平台，或只是综合了多种不同的合成方法，未能对过渡金属催化和无金属催化方法进行系统分类。与之不同，本综述按照催化策略对菲合成的最新进展进行了整理，全面介绍了钯、铑、金、铁、铬、镍、铋、铂、铜和铟催化的反应，以及光化学、酸催化和碱催化的方法。尤其着重探讨了反应设计、机理理解以及近期文献中的新进展。以往综述的研究范围与本综述的创新之处均在图2中进行了总结。
