《Neuroscience Applied》：Mental health and gut-brain crosstalk: implications for depression and Alzheimer’s disease
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心理健康障碍日益成为现代社会的重要优先事项，因为它们影响生活的不同方面，如大脑健康、生活质量和生产力，并带来沉重的社会和经济负担。在心理健康障碍中，抑郁症和阿尔茨海默病（AD）对全球心理健康的影响最大，因为它们高度流行，导致长期的认知和情绪缺陷，同时它们之间深
心理健康障碍日益成为现代社会的重要优先事项，因为它们影响生活的不同方面，如大脑健康、生活质量和生产力，并带来沉重的社会和经济负担。在心理健康障碍中，抑郁症和阿尔茨海默病（AD）对全球心理健康的影响最大，因为它们高度流行，导致长期的认知和情绪缺陷，同时它们之间深度关联，慢性压力是一个风险因素和两者之间的潜在联系。本综述聚焦于肠脑轴，这是一个连接肠道微生物组与中枢神经系统的双向通信网络，及其在压力、抑郁症和AD相关的大脑功能失调和病理中的作用。这种复杂的肠脑交互作用通过自上而下和自下而上的机制协调进行，涉及下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）、肠神经系统以及肠道微生物组衍生的代谢物、神经递质、表观遗传过程和细胞外囊泡/外泌体，这些都可能促成抑郁症和AD。当前工作提供了将肠道微生物改变与这些大脑病理联系起来的证据的综合总结，特别关注生活方式和营养（例如食物、水）作为关键调节因子。最后，研究人员探讨了微生物组靶向干预措施的治疗潜力，包括益生菌/后生元/益生元以及微量元素（例如锂和硅）。总体而言，本综述强调了以微生物组为中心的策略作为支持心理健康和福祉的新型干预措施的潜力。
1. 肠道微生物组：组成、生命周期动态和功能意义
人体肠道微生物组主要由厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、放线菌门(Actinobacteria)等组成，其中厚壁菌门和拟杆菌门约占90%。其组成和多样性受年龄、饮食、抗生素使用、运动等多种因素影响。在婴儿期，微生物组以双歧杆菌属(Bifidobacterium)为主；成年期以厚壁菌门和拟杆菌门为主；老年期多样性降低，促炎微生物增加。肠道微生物组在消化、营养吸收、免疫系统成熟和炎症调节中发挥关键作用，其与大脑的双向通信构成了肠脑轴的基础。
2. 肠-脑-肠环路：沿肠脑轴的通信机制
肠脑轴的通信包括脑到肠和肠到脑两条路径。脑到肠通信通过肠神经系统(ENS)、迷走神经(VN)和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴实现。ENS被称为“第二大脑”，包含大量神经元和胶质细胞，自主调节胃肠功能。迷走神经约80%为传入纤维，将肠道信息传递至孤束核(NTS)再投射到多个脑区；迷走神经刺激已用于治疗抑郁症。HPA轴通过释放皮质醇影响肠道微生物组成。肠到脑通信由肠道来源的神经递质、微生物代谢物和细胞外囊泡(EVs)介导。约90%的5-羟色胺(5-HT)在肠道合成，由肠嗜铬细胞和某些细菌产生，通过激活迷走神经传入纤维传递信号。短链脂肪酸(SCFAs)如乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐由膳食纤维发酵产生，可通过血脑屏障(BBB)影响神经元和小胶质细胞功能。肠道微生物来源的EVs携带神经递质、SCFAs等，可穿越BBB影响大脑功能，促进神经干细胞成熟和突触形成。
3. 抑郁症和阿尔茨海默病中的肠道微生物组失调
3.1. 抑郁症中的肠道微生物组
临床证据显示，重度抑郁症(MDD)患者肠道微生物组中拟杆菌门/厚壁菌门比率升高，有益菌属如粪杆菌属(Faecalibacterium)、布劳特氏菌属(Blautia)和粪球菌属(Coprococcus)减少，促炎标志物TNF-α、IL-4、IL-10升高。SCFAs水平显著降低，SCFA治疗具有抗抑郁效应。慢性压力与肠道紊乱和肠易激综合征相关。益生菌干预如瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)和长双歧杆菌(B. longum)可缓解MDD症状。临床前研究显示，慢性应激诱导的抑郁样行为伴随肠道微生物组改变，如变形菌门(Proteobacteria)丰度升高。抗生素耗竭肠道微生物导致抑郁样行为和记忆缺陷。从应激小鼠向无菌小鼠移植粪菌(FMT)可诱发抑郁样行为和认知障碍，同时伴随海马神经发生减少和小胶质细胞介导的突触修剪紊乱。
3.2. 阿尔茨海默病中的肠脑通信
临床证据表明，AD患者肠道微生物组组成改变，如Aβ阳性无症状个体中厚壁菌门减少、拟杆菌门增加。AD患者和轻度认知障碍(MCI)患者中双歧杆菌和厚壁菌门水平降低，拟杆菌门升高。代谢物如SCFAs、脂多糖(LPS)和三甲胺N-氧化物(TMAO)在AD患者中失调，TMAO可促进β-分泌酶活性、增加Aβ生成，并诱导小胶质细胞激活。脑脊液中TMAO水平升高与神经丝轻链(NfLs)正相关。脑淀粉样变性患者中抗炎细菌如直肠真杆菌(Eubacterium rectale)减少，促炎细菌如埃希氏菌/志贺氏菌(Escherichia/Shigella)增加。少数FMT临床研究显示认知改善。临床前研究显示，转基因AD小鼠模型(如APP/PS1)肠道微生物组改变，与Aβ斑块负荷和记忆障碍相关。无菌APP小鼠表现出Aβ病理减少和神经炎症降低。抗生素处理可减少Aβ沉积和胶质细胞反应。FMT从健康小鼠到AD小鼠可减少Aβ和磷酸化Tau水平，改善认知。
3.3. 肠脑轴研究中的混杂因素和方法学异质性
精神药物如抗精神病药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)具有抗菌活性，可改变肠道微生物组α多样性。AD药物如乙酰胆碱酯酶抑制剂影响唾液微生物组。饮食模式如西方饮食增加厚壁菌门/拟杆菌门比率，降低微生物多样性，增加炎症；地中海饮食则促进丁酸盐产生菌如罗斯氏菌属(Roseburia)和普拉梭菌(F. prausnitzii)。方法学异质性包括研究设计、样本收集、测序方法(16S rRNA测序与宏基因组学)和生物信息学分析，导致结果不一致。
4. 表观遗传过程在肠脑轴中的意义
肠道微生物组影响DNA甲基化，例如通过产生S-腺苷甲硫氨酸、叶酸、胆碱和SCFAs作为甲基供体。胆碱利用菌株导致胆碱生物利用度降低，触发补偿性DNA甲基化增加，影响焦虑样行为。SCFAs如丁酸钠作为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，上调海马中组蛋白H3和H4乙酰化，发挥抗抑郁效应。非编码RNA(ncRNAs)如miRNA在无菌小鼠的杏仁核和前额叶皮层中表达改变；MCI患者血清中hsa-miR-107等miRNA水平降低，这些miRNA调控Aβ产生相关酶的表达。
5. 自噬作为肠脑稳态和病理的关键调节因子
自噬在肠道中维持上皮屏障完整性、控制微生物平衡和调节免疫反应。肠道上皮细胞特异性自噬基因(Atg5、Atg7)敲除小鼠肠道微生物多样性降低，抗炎类群减少，促炎细菌增加。肠道微生物代谢物如SCFAs可通过AMPK-mTOR通路激活自噬。在大脑中，自噬失调参与抑郁症，慢性应激抑制神经元自噬流。补充植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)可改善肠道微生物平衡，增强海马自噬清除，减轻焦虑和强迫行为。在AD中，自噬功能障碍导致Aβ和Tau聚集；慢性应激抑制Tau转基因小鼠的自噬，导致神经毒性Tau聚集体和记忆缺陷。多菌株益生菌SLAB51激活SIRT1，增加神经元自噬，减少Aβ斑块沉积。
6. 现代生活方式和营养作为肠道微生物组及其与大脑健康关系的关键调节因子
6.1. 运动对肠脑轴的有益影响及其对心理健康的启示
运动促进脑源性神经营养因子(BDNF)表达，增加海马体积，降低促炎细胞因子如IL-6和TNF-α。运动可增加微生物多样性，提高有益菌如阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)和普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)的丰度，促进SCFAs产生。有氧运动增加海马5-HT合成。运动类型和强度影响微生物组成，高动态低静态运动项目富集双歧杆菌、乳酸杆菌等。
6.2. 营养影响肠脑轴的潜在机制
高纤维饮食如地中海饮食可降低焦虑和抑郁风险，一项大型队列研究显示高依从性使抑郁症风险降低18%。地中海饮食通过多酚和纤维调节肠道微生物。多酚抑制病原菌如艰难梭菌(Clostridium histolyticum)，促进有益菌如双歧杆菌和乳酸杆菌。纤维是SCFA产生的主要底物，全球纤维摄入量不足。膳食纤维还通过调节胆汁酸(BA)代谢影响健康，BA可调节N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)和GABA受体，参与认知功能。西方饮食导致微生物失衡、肠道通透性增加和LPS进入循环，引发全身炎症和神经炎症，LPS可加剧Aβ病理。
6.3. 益生菌、后生元和益生元作为肠道微生物组和心理健康的调节因子
益生菌如乳酸杆菌和双歧杆菌可恢复肠道微生物平衡，增加SCFAs、色氨酸、GABA、5-HT、BDNF和多巴胺水平，支持肠道屏障完整性。临床前研究显示益生菌补充缓解应激相关焦虑和抑郁。荟萃分析显示益生菌对轻中度抑郁有改善作用，但对健康个体无显著效果；对焦虑的疗效证据不足。后生元是非活菌成分，具有免疫调节、抗炎和神经活性，安全性更高。益生元如低聚果糖(FOS)和低聚半乳糖(GOS)可促进有益菌生长，改善肠道屏障和减少炎症，但临床试验未显示显著抗抑郁效果。
7. 锂和硅的神经保护及微生物组调节作用
饮用水中低剂量锂与较低的痴呆率和自杀死亡率相关。锂作为情绪稳定剂，通过抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)发挥神经保护作用，增加BDNF和血管内皮生长因子(VEGF)水平。临床研究显示锂治疗可提高AD患者血清BDNF和认知功能。最新研究发现AD患者脑中锂水平降低，锂缺乏饮食加重Aβ和Tau病理及小胶质细胞激活，而补充生理水平锂可减轻这些缺陷。硅与较低的痴呆风险相关，可减少铝的生物利用度和毒性，降低神经炎症。硅还通过调节肠道微生物组，增加有益菌如瘤胃球菌科UCG-005和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)，减少潜在病原菌，并增强抗氧化活性。锂和硅在肠道中可能通过调节微生物组成和SCFA产生影响脑健康。
