《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：The reins of the midbrain: task-based habenula function in healthy humans
大脑功能可被概念化为一个预测过程，依赖于由过去经验塑造的内部模型来指导行为，这些过程分布在皮质-皮质下网络中。然而，当结果与这些预测偏离时，大脑必须“拉住缰绳”以指示错误并修改行为。这种负性偏差的信号传递是缰核的主要功能，缰核是一个小的表丘脑结构，因其解剖形态类似两条缰绳（源自拉丁语habena）而得名。缰核包含两个功能不同的亚区，外侧（LHb）和内侧（MHb），前者因体积较大而被更广泛地研究，尤其以参与信号传递负性动机价值而闻名。使用灵长类动物电生理记录的开创性研究表明，LHb神经元编码负性奖赏预测误差（RPEs）：当预期奖赏缺失或惩罚发生时，其放电增加，而在意外奖赏后放电减少。基于此，LHb被经典地概念化为“抗奖赏”中心。然而，越来越多的证据表明，其功能范围远不止简单的错误信号传递，将LHb定位为对整合情境、记忆和内部状态信息以实现灵活行为至关重要。
临床前啮齿类和非人灵长类动物的研究描述了LHb在多个行为领域的参与。LHb神经元在奖赏和惩罚情境中均编码负性动机价值，其放电率随预期奖赏呈反向变化，随预期惩罚呈比例变化。该结构对各种应激源（如足部电击、气流、社会挫败、身体约束和母婴分离）的反应活动增加；而实验性抑制LHb在动物模型中产生抗抑郁和抗焦虑样效应。除了厌恶和奖赏处理外，LHb还涉及威胁监测、行为抑制、逆转学习、伤害感受刺激和疼痛调节、睡眠调节、昼夜节律、社交行为以及工作与空间记忆处理——突显了其作为整合基于价值和感觉信息以调节适应性行为的多功能枢纽作用。
缰核广泛的功能范围反映了其独特的神经解剖连接。它通过髓纹接收来自基底节、下丘脑、边缘系统和皮质区域的汇聚输入，并通过后屈束发送谷氨酸能投射至中脑单胺能核团，包括腹侧被盖区（VTA）、黑质致密部（SNc）和缝核，以及蓝斑和中脑导水管周围灰质（PAG）。至多巴胺能区域的投射主要通过GABA能的嘴内侧被盖核（RMTg）中继，这是LHb的主要传出目标，发挥调节作用影响动机状态、回避行为和抑制控制。缰核在脊椎动物中表现出系统发育保守的侧化；然而在人类中，尽管在健康和临床人群中报告了体积和连接的半球不对称，但各研究结果并不一致。在啮齿类动物和健康人类中也报道了有限的结构和环路水平的性别差异，但在很大程度上仍未被探索。
近年来，由于缰核在情绪障碍病理生理学中的假定作用，人们对其兴趣大幅增长。临床前证据一致地将LHb过度活跃与抑郁表型联系起来，这是由向依赖NMDA受体的爆发式放电转变所驱动，可被快速起效抗抑郁药氯胺酮逆转。然而，将这些发现转化到人类已被证明具有挑战性。重度抑郁症（MDD）患者的神经影像学研究并未一致报告基线缰核过度活跃；相反，它们更频繁地观察到静息态功能连接改变，特别是与默认模式网络区域连接增强。此外，基于任务的的研究通常报告患者对负性刺激或损失的缰核反应减弱。尽管如此，有一例病例报告显示，一例难治性MDD患者接受LHb深部脑刺激后病情缓解。
导致这些差异的一个因素是缰核人类神经影像的方法学困难。估计每个半球体积仅为15-30 mm3，该结构极易受到与邻近丘脑核团的局部容积效应以及第三脑室脑脊液信号污染的影响。其在常规结构MRI上的低对比度进一步使精确分割和空间标准化复杂化。然而，最近的进展——包括超高场7 T MRI、优化的高分辨率3 T方案、髓鞘敏感成像和改进的分割方法——已大幅提高了体内解析人类缰核信号的能力。
尽管取得了这些进展，大多数人类神经影像研究仍依赖于静息态连接或结构分析。虽然这些方法已将缰核表征为连接到脑干单胺能核团、基底节结构、显著性网络区域和前额叶皮质的功能整合中枢，但它们无法直接捕捉其在行为期间的功能角色。此外，最近的综述主要集中在情绪障碍的临床改变，而非建立在健康个体中缰核功能的基线特征。
据研究人员所知，尚无系统综述全面综合了基于任务的功能磁共振成像（task-based fMRI）文献，调查健康人群中的人类缰核。因为动物模型的发现可能不能直接转化为人类认知，建立这种规范性功能基线是解释典型缰核处理及其在精神病患者中潜在改变的必要条件。因此，本系统综述旨在检查健康个体中基于任务的人类缰核fMRI文献，评估其在多个行为领域的参与，包括情感和感觉处理、计算信号、认知-情感调节和昼夜节律过程。特别关注影响空间特异性的方法学因素，区分探索性全脑发现和采用先验缰核掩模的分析。
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Introduction
大脑功能可被概念化为一个预测过程，依赖于由过去经验塑造的内部模型来指导行为，这些过程分布在皮质-皮质下网络中。然而，当结果与这些预测偏离时，大脑必须“拉住缰绳”以指示错误并修改行为。这种负性偏差的信号传递是缰核的主要功能，缰核是一个小的表丘脑结构，因其解剖形态类似两条缰绳（源自拉丁语habena）而得名。缰核包含两个功能不同的亚区，外侧（LHb）和内侧（MHb），前者因体积较大而被更广泛地研究，尤其以参与信号传递负性动机价值而闻名。使用灵长类动物电生理记录的开创性研究表明，LHb神经元编码负性奖赏预测误差（RPEs）：当预期奖赏缺失或惩罚发生时，其放电增加，而在意外奖赏后放电减少。基于此，LHb被经典地概念化为“抗奖赏”中心。然而，越来越多的证据表明，其功能范围远不止简单的错误信号传递，将LHb定位为对整合情境、记忆和内部状态信息以实现灵活行为至关重要。
临床前啮齿类和非人灵长类动物的研究描述了LHb在多个行为领域的参与。LHb神经元在奖赏和惩罚情境中均编码负性动机价值，其放电率随预期奖赏呈反向变化，随预期惩罚呈比例变化。该结构对各种应激源（如足部电击、气流、社会挫败、身体约束和母婴分离）的反应活动增加；而实验性抑制LHb在动物模型中产生抗抑郁和抗焦虑样效应。除了厌恶和奖赏处理外，LHb还涉及威胁监测、行为抑制、逆转学习、伤害感受刺激和疼痛调节、睡眠调节、昼夜节律、社交行为以及工作与空间记忆处理——突显了其作为整合基于价值和感觉信息以调节适应性行为的多功能枢纽作用。
缰核广泛的功能范围反映了其独特的神经解剖连接。它通过髓纹接收来自基底节、下丘脑、边缘系统和皮质区域的汇聚输入，并通过后屈束发送谷氨酸能投射至中脑单胺能核团，包括腹侧被盖区（VTA）、黑质致密部（SNc）和缝核，以及蓝斑和中脑导水管周围灰质（PAG）。至多巴胺能区域的投射主要通过GABA能的嘴内侧被盖核（RMTg）中继，这是LHb的主要传出目标，发挥调节作用影响动机状态、回避行为和抑制控制。缰核在脊椎动物中表现出系统发育保守的侧化；然而在人类中，尽管在健康和临床人群中报告了体积和连接的半球不对称，但各研究结果并不一致。在啮齿类动物和健康人类中也报道了有限的结构和环路水平的性别差异，但在很大程度上仍未被探索。
近年来，由于缰核在情绪障碍病理生理学中的假定作用，人们对其兴趣大幅增长。临床前证据一致地将LHb过度活跃与抑郁表型联系起来，这是由向依赖NMDA受体的爆发式放电转变所驱动，可被快速起效抗抑郁药氯胺酮逆转。然而，将这些发现转化到人类已被证明具有挑战性。重度抑郁症（MDD）患者的神经影像学研究并未一致报告基线缰核过度活跃；相反，它们更频繁地观察到静息态功能连接改变，特别是与默认模式网络区域连接增强。此外，基于任务的的研究通常报告患者对负性刺激或损失的缰核反应减弱。尽管如此，有一例病例报告显示，一例难治性MDD患者接受LHb深部脑刺激后病情缓解。
导致这些差异的一个因素是缰核人类神经影像的方法学困难。估计每个半球体积仅为15-30 mm3，该结构极易受到与邻近丘脑核团的局部容积效应以及第三脑室脑脊液信号污染的影响。其在常规结构MRI上的低对比度进一步使精确分割和空间标准化复杂化。然而，最近的进展——包括超高场7 T MRI、优化的高分辨率3 T方案、髓鞘敏感成像和改进的分割方法——已大幅提高了体内解析人类缰核信号的能力。
尽管取得了这些进展，大多数人类神经影像研究仍依赖于静息态连接或结构分析。虽然这些方法已将缰核表征为连接到脑干单胺能核团、基底节结构、显著性网络区域和前额叶皮质的功能整合中枢，但它们无法直接捕捉其在行为期间的功能角色。此外，最近的综述主要集中在情绪障碍的临床改变，而非建立在健康个体中缰核功能的基线特征。
据研究人员所知，尚无系统综述全面综合了基于任务的功能磁共振成像（task-based fMRI）文献，调查健康人群中的人类缰核。因为动物模型的发现可能不能直接转化为人类认知，建立这种规范性功能基线是解释典型缰核处理及其在精神病患者中潜在改变的必要条件。因此，本系统综述旨在检查健康个体中基于任务的人类缰核fMRI文献，评估其在多个行为领域的参与，包括情感和感觉处理、计算信号、认知-情感调节和昼夜节律过程。特别关注影响空间特异性的方法学因素，区分探索性全脑发现和采用先验缰核掩模的分析。
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Methods
2.1. Protocol and registration
本系统综述根据系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）2020指南进行。综述方案预先制定并在国际系统综述前瞻性注册库（PROSPERO）注册。
2.2. Search strategy
于2025年12月17日在三个电子数据库（PubMed、Scopus和PsycINFO）中进行系统文献检索，未对检索文章施加日期限制。使用的检索词为：habenula* AND ("fMRI" OR "functional MRI" OR "functional magnetic resonance imaging" OR "BOLD")。为确保全面覆盖，筛选了所有纳入文章和相关现有综述的参考文献列表；然而，这些补充检索未产生除数据库检索已识别文章之外的额外文章。
2.3. Eligibility criteria
研究若满足以下条件则被纳入：(a)同行评审原创研究文章；(b)采用基于任务的功能磁共振成像（fMRI）；(c)报告健康人类参与者的结果，包括包含临床样本的研究，前提是存在健康对照组并且单独报告了该组的缰核发现；以及(d)报告任务执行期间的缰核激活、连接或BOLD信号——或缺乏这些信号。对参与者年龄、性别或样本量没有限制。
研究若满足以下条件则被排除：会议摘要、会议录、综述、荟萃分析、社论或评论；动物或临床前研究；专门采用静息态fMRI、结构MRI或非MRI神经影像方式；使用药物或神经调控干预；或未包括健康参与者。
2.4. Study selection
从三个数据库检索的记录被导出并去重。由两名研究者独立使用Rayyan网络应用程序进行标题和摘要筛选。通过初始筛选的全文文章由相同两名研究者评估是否符合条件。任何阶段的分歧均通过讨论解决。
2.5. Data extraction
数据由两名研究者独立提取，分歧通过讨论和共识解决。对于每个纳入的研究，提取了以下变量：研究识别（作者、年份、国家）、样本特征（样本量、年龄、性别分布、组类型）、成像参数（场强、体素分辨率、平滑核、生理噪声回归）、缰核特定方法学（缰核定义方法、分析空间、排除掩模）、分析方法（全脑或缰核ROI-based）、任务范式和关键缰核发现。当单个研究报告多个独立实验、队列或不同分析方法时，分别提取数据以保留发现的特异性。
对于同时包括临床和健康对照组的研究，仅提取与健康对照组相关的数据。在少数情况下，当相关对比中未观察到显著组差异时，报告了来自合并样本（健康对照和临床参与者）的发现，这在结果中明确注明。
2.6. Spatial specificity framework
在体内研究人类缰核提出了重大的神经影像挑战。该结构微小，毗邻第三脑室的搏动性脑脊液（CSF），并且在标准T1加权图像上与邻近的背内侧丘脑对比度低。因此，BOLD信号归因的有效性关键取决于采集分辨率、磁场强度、生理噪声校正和所采用的分割策略的精度。
最近的方法学指南提供了缰核信号有效性的具体基准。关于分辨率和场强，标准的3 mm各向同性体素不足以分辨约30 mm3的结构，认为超高场（7 T）或优化的3 T序列对于区分缰核与邻近结构是必要的。Bian等人（2024）也指出，传统分辨率导致与邻近结构的对比度差，通常需要髓鞘敏感序列进行准确描绘。关于分割策略，Ely等人（2019）实证表明，形状优化的ROI（个体分割）在检测有效缰核连接方面显著优于未优化的ROI（标准图谱）。最后，预处理选择也很关键：超过2-3 mm的空间平滑核基本上会将缰核信号模糊到CSF和丘脑中。此外，因为缰核随脑室搏动而移动，显式的生理噪声校正（例如基于心脏和呼吸日志的RETROICOR方法）以将真实神经信号与伪影分离是重要的。
为了在这些方法学限制背景下解释发现，开发了一个空间特异性框架来评估每项研究可靠隔离缰核信号与邻近结构的能力。每项研究被分类为三个空间特异性等级之一。高空间特异性：7 T fMRI或优化的3 T，体素大小≤1.5 mm各向同性，原生空间手动或自动分割，最小平滑和生理噪声校正；中等空间特异性：标准3 T，分辨率2.0-3.5 mm，基于图谱或手动定义的ROI，以及中度平滑；低空间特异性：体素大小≥3.5 mm或厚层，广泛平滑（≥6 mm），并且依赖标准空间标准化而没有个体缰核分割。
研究人员故意没有应用通用的偏倚风险工具，因为此类工具缺乏与缰核信号有效性和研究质量最相关的采集和处理参数的特异性，并且不存在用于基于任务的fMRI的共识工具。相反，为了填补这一空白，研究人员开发了本空间特异性框架，预先注册在研究方案中，并针对缰核神经影像的独特挑战量身定制。
2.7. Data synthesis
鉴于纳入研究在任务范式、成像协议和分析方法上的异质性，定量荟萃分析不可行。相反，进行了系统的叙述性综合，其中发现被组织成四个从提取数据中归纳得出的功能域：(1)情感和感觉处理，(2)计算信号，(3)认知-情感调节，和(4)昼夜节律。贡献了与多个功能域相关的发现的研究被分类在每个适用的域中，并且每个表中报告的具体结果仅对应于与该域相关的发现。在每个域内，结果进一步按分析方法分层——区分探索性全脑分析和采用先验缰核感兴趣区域（ROIs）的分析，因为这些方法在缰核功能方面产生根本不同的确定性水平。
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Results
3.1. Study selection and characteristics
3.1.1. Literature search and PRISMA flow
系统检索共获得465条记录。去除195条重复后，在摘要水平筛选了270条记录，排除了230项研究，原因包括成像方式（93项）、人群（69项）、研究设计或出版物类型（59项）或结局（9项）。评估了40篇全文文章是否符合条件，排除了6篇。共有34项基于任务的fMRI研究被纳入定性综合。
3.1.2. Sample demographics
在纳入的研究中，总共分析了1480名健康参与者，涵盖37个独立队列。五个队列对应于来自临床研究的健康对照组，这些研究还包括MDD或其他精神疾病患者。此外，一项研究采用了涵盖连续焦虑和抑郁症状的一般人群样本，而非应用严格的排除标准。
样本量差异很大，从11到300名参与者不等，中位数约为24人。样本主要由年轻人组成，大多数研究报告的平均年龄在22至28岁之间。年龄极端情况罕见：只有一项研究关注青少年，老年人在两项报告中代表性不足，平均或中位年龄≥40岁。一项研究缺失年龄数据。
总体而言，汇总样本显示出相对平衡的性别分布，女性参与者略占多数（52.2%，排除一项缺失数据的研）。然而，队列间的变异性很大，从全男性样本到女性参与者高达75%的队列。
地理上，样本主要来自西方大陆。北美和欧洲占了大多数队列。其余队列在亚洲和大洋洲进行。
3.1.3. Methodological imaging landscape
基于空间特异性框架，研究人员根据最小化缰核局部容积效应和信号污染的能力对34项纳入研究进行分类。
高空间特异性（n=13）。十三项研究（38%）满足了缰核成像当前的“金标准”标准。这些研究通过采用超高场（7 T）fMRI（n=7）或优化的高分辨率3 T采集（体素大小≤1.5 mm各向同性；n=6），结合受试者特定的原生空间ROI定义，最大化了解剖精度。分割通常使用手动描绘或先进的自动化方法应用于高分辨率结构图像。该层的发现为缰核特异性激活提供了最强证据。
中等空间特异性（n=10）。十项研究（29%）使用标准3 T采集，各向同性体素大小范围为2.0至3.5 mm。尽管这种分辨率增加了对局部容积效应的易感性，但该层中的研究通过ROI-based策略部分减轻了这一限制。这些包括使用变形到个体空间的高分辨率概率图谱或手动识别缰核。
低空间特异性（n=11）。十一项研究（32%），主要包含早期工作（2003-2015）或广泛全脑网络的研究，采用了限制精确解剖定位的采集和预处理参数。这些通常包括大体素大小（≥3.5 mm或层厚>4 mm），广泛的空间平滑（≥6 mm FWHM），以及依赖基于模板的标准化而没有受试者特定分割。
总体趋势。被分类为低空间特异性的研究主要发表于2003年至2015年之间（8/11），并且通常使用大平滑核（≥5 mm）依赖全脑标准化。相比之下，高空间特异性层中的所有研究（n=13）都是近期的，大多数发表于2020年至2025年之间。这种转变与超高场成像的采用平行，因为所有使用7 T fMRI的研究都是在2019年之后发表的。总体而言，文献展示了从较低分辨率、探索性分析向近年高分辨率、假设驱动ROI方法的清晰时间转变。
3.2. Affective and sensory processing
十七项研究检查了人类缰核对厌恶刺激和威胁相关情境的功能反应，一致显示在广泛的负性效价事件中激活。发现分为三个子域：初级厌恶、次级厌恶和环境威胁监测。
3.2.1. Primary aversion
五项研究调查了初级厌恶反应，通常使用涉及具有固有负性效价的非条件刺激（US）的范式，例如热痛、电击或瘙痒性痒，通常在巴甫洛夫或工具性框架内。全脑分析（n=3）一致确定了缰核在这些初级厌恶模态中的参与。ROI-based分析（n=5）提供了更一致的证据。除了区域激活外，这些研究揭示了刺激依赖的功能连接模式。两项研究报告了缰核对奖赏的去激活。
3.2.2. Secondary aversion and social incentive processing
九项研究探讨了缰核对次级刺激的反应，主要通过货币范式以及社会和更高阶认知情境进行操作。全脑分析（n=7）提供了混合证据。在社交领域，确认性负反馈引发了包含缰核的丘脑簇更强激活。类似地，社会惩罚和社会奖励都引起了包含缰核的皮层下簇激活。扩展到内部认知状态，被动重复负性自我信念引发了缰核激活增加。ROI-based分析（n=6）产生了更一致的证据，特别是对于货币损失。四项研究报告了损失结果期间的缰核激活，双侧或左侧化。尽管大多数发现与“抗奖赏”特征一致，但一项研究报告了右侧缰核对金钱收益相对于损失的更大激活。最后，个体差异分析将缰核反应与行为和心理特征联系起来。
3.2.3. Environmental threat monitoring
四项研究检查了缰核在环境威胁监测中的参与，使用探测威胁泛化、动态威胁跟踪、自然决策和负性结果预期处理的范式。全脑分析（n=1）提供了缰核在威胁监测期间被招募的初步证据。ROI-based分析（n=4）一致表明，缰核以分级方式编码威胁，并动态调节其与分布式大脑网络的相互作用。连接分析揭示了与支持警觉和预期处理的关键回路的整合。
3.3. Computational signalling
十七项研究在计算强化和联想学习框架内检查了缰核功能。缰核编码偏离期望的负偏差，并在结果传递之前主动跟踪线索的预测价值和幅度。因此，发现分为两个子域：预测误差和联想价值与学习。
3.3.1. Prediction errors
十一项研究调查了缰核在三个领域的预测误差（PE）信号中的参与：奖赏预测误差（RPEs，n=6）、厌恶预测误差（APEs，n=4）和知觉预测误差（PPEs，n=2）。
3.3.2. Reward prediction errors (RPEs)
六项研究调查了负性RPEs的编码。全脑分析（n=2）提供了有限的证据。ROI-based分析（n=5）提供了汇聚且更稳健的证据，表明缰核编码负性RPEs及其幅度。相比之下，缰核不编码正性RPEs。最后，一项研究将缰核RPE信号与先前期望联系起来。
3.3.3. Aversive prediction errors (APEs)
四项研究检查了缰核对厌恶预测误差（APEs）的编码。全脑分析（n=1）提供了有限但显著的证据。ROI-based分析（n=4）提供了更一致的证据，表明缰核编码APEs及其幅度。这些发现扩展到了初级强化物的APEs。
3.3.4. Perceptual prediction errors (PPEs)
两项研究检查了缰核对知觉预测误差（PPEs）的反应。全脑分析（n=1）显示，预期运动序列的意外偏差引发了包含右侧缰核的簇激活。ROI-based分析（n=1）进一步表征了这一反应，双侧缰核活动随着知觉违规的积累而增加。
3.3.5. Associative value and learning
虽然PEs信号是期望与现实之间的即时差异，但联想价值指的是线索的学习预测状态。十一项研究检查了缰核如何跨范式跟踪联想价值。全脑分析（n=1）报告了该域中的全脑连接发现。ROI-based分析（n=11）提供了一致的证据，表明缰核编码厌恶线索的联想价值，并且更选择性地编码奖赏相关信号的动机相关性。在被动范式中，缰核对奖赏预测线索的反应很小或没有。相比之下，在涉及自我启动动作的研究中，缰核活动跟踪奖赏相关信号。除了局部激活，缰核还作为分布式学习回路的一部分，整合皮质和边缘输入以影响下游多巴胺能系统。
3.4. Cognitive-affective regulation
超越奖赏和惩罚处理，十一项研究将缰核与绩效监测、表现错误检测和目标导向行为的调节联系起来。发现分为三个子域：绩效监测和错误检测、动作门控和控制、认知和价值基础控制。
3.4.1. Performance monitoring and error detection
两项研究使用停止信号任务（SST）检查了缰核在绩效监测中的参与。全脑分析（n=2）在停止错误与停止成功相比时，识别出包含缰核的皮层下簇激活。ROI-based分析（n=1）进一步表征了这一反应，缰核与中脑区域（VTA/SN）的功能连接增加。格兰杰因果分析揭示了从缰核到VTA/SN的前馈影响。中介分析进一步表明，错误期间杏仁核-中脑相互作用完全由缰核介导。
3.4.2. Action gating / action control
五项研究检查了缰核在动作门控和控制中的作用。全脑分析（n=1）提供了双向门控的初步证据。ROI-based分析（n=5）一致支持一个模型，其中缰核作为上下文依赖的运动输出调节器。跨研究，增加的缰核活动与在负性价值或冲突存在下的行为抑制相关，而减少的活动伴随动作执行。连接分析将这些反应置于分布式皮质-皮质下回路中。
3.4.3. Cognitive and value-based control
四项研究检查了缰核在更高阶认知和价值基础控制中的参与。全脑分析（n=3）发现缰核有助于高级认知和价值识别。ROI-based分析（n=2）进一步牵连了缰核-OFC回路在更新价值表征中。
3.5. Circadian rhythms
迄今为止，只有一项基于任务的神经影像研究直接检查了健康参与者中缰核对光照和昼夜节律的敏感性。ROI-based分析（n=1）调查了缰核在亮度变化范式中的反应。未观察到静态高亮度和低亮度条件之间的持续差异。相反，缰核对亮度转换表现出相位反应，其特征是在暗-光和光-暗变化期间去激活。重要的是，这种反应受一天中时间的影响。
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Discussion
本系统综述综合了34项基于任务的fMRI研究，检查健康人类参与者的缰核功能。在这些研究中，人类缰核作为一个多功能整合节点出现，涉及从初级和次级厌恶处理，到在负性价值和威胁下门控动作，再到更高阶认知操作，如价值基础控制和负性自我参照认知的调节。跨域，缰核信号很少局限于局部激活，而是与边缘和前额叶皮质区域以及中脑单胺能核团中的活动共同发生。
4.1. High evidence: the habenula as value-monitoring gate of action
高证据研究表明，当持续的奖赏寻求暂停时，缰核活动增加。这包括在面对负性或冲突价值时撤回动作，中断觅食以进行威胁检查，或对环境的威胁本身作出反应。相比之下，当重新参与奖赏寻求时，缰核活动减少。在啮齿类动物中，这种双向模式由多巴胺门控机制解释，其中缰核激活抑制中脑多巴胺以抑制负性结果后的运动输出。在这些情境中，缰核信号在一些综述研究中是分级和参数化的。前扣带回皮层（ACC）和前脑岛充当该门控信号的主要皮质驱动因素。一旦被招募，缰核通过不同的谷氨酸能传出途径作用于单胺能核团。
4.2. High evidence: aversive value learning and APE encoding
第二组高证据结果涉及缰核如何在学习期间编码厌恶线索的预测价值。跨研究，缰核活动随休克相关线索的预测强度线性缩放，与经典灵长类电生理记录一致。值得注意的是，这种分级编码是效价不对称的：在被动范式中，缰核跟踪厌恶线索价值但不跟踪 appetitive 线索价值，而在需要自我启动动作的范式中，缰核活动也跟踪预期奖赏的幅度。除了线索价值编码，缰核还计算了预测误差本身。试验-by-试验缰核活动跟踪了 instrumental 回避学习期间的Q-learning衍生的APEs。这些发现在初级和次级强化物中得到了跨模态复制。
4.3. Moderate evidence: Abstract aversion – from monetary loss to negative self-cognitions
在次级厌恶情境中，缰核将其厌恶处理作用从初级威胁扩展到抽象形式的厌恶，如货币损失、社会地位和自我概念。货币损失是研究最广泛的范式，多项研究报告的缰核激活在损失期间。缰核还跟踪了成功的回避，当避免货币损失时活动降低。此外，在货币损失期间，缰核激活与自我报告的沉思和成功期望负相关，与正性情感正相关。动物工作已确立LHb作为先天和习得的社会行为的调节者。与此一致，在人类中，缰核激活在社会排斥和负性社会判断反馈期间被报告。一个独特的人类贡献是，缰核参与还扩展到内部生成的负性内容：在被动重复负性自我认知期间，缰核活动升高。
4.4. Foundational findings in need of methodological consolidation
奠基性发现需要用方法学巩固。在原发性厌恶中，报告了缰核对身体疼痛的激活。然而，奖赏侧的经典双向模式（即奖赏期间缰核去激活）观察较少一致。对于负性RPE编码，早期人类基于任务的影像研究报告了错误期间缰核激活，近期高特异性工作在电路水平证实了这一经典信号。相反，正性RPE引发了相对去激活或无反应。因此，人类基于任务的fMRI似乎支持负性偏差的信号传递，而不是正性偏差，这与灵长类模型的双向模式形成对比。
4.5. Underexplored domains
缰核功能的四个进一步候选域——绩效监测和错误检测、冲突激励信号上的价值基础控制、知觉预测误差和昼夜节律处理——每项仅在一项或两项任务态fMRI研究中被检查，几乎全部处于较低空间特异性层。因此，现有证据仍然有限，推论相应是初步的。
4.6. Gaps and limitations
一个一致的观察是，缰核侧化报告不一致。大部分异质性可能是方法学的而非生物学的。全脑分析最常报告双侧或中线缰核簇，如果侧化，更多偏向左。在ROI分析中，34项研究中有17项使用了单个组合的双侧掩模，这无法设计解析不对称性。建立人类缰核是否在功能上侧化将需要预先注册侧化假设的研究。第二个差距涉及性别作为生物变量：34项纳入研究中没有一项按性别分层缰核任务态fMRI信号。本综合本身的一些局限性也值得注意。由于纳入研究在任务、设计和分析方法上的异质性，未进行定量荟萃分析。
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Conclusion
在健康人类中，缰核似乎发挥着如其名称所暗示的“缰绳”作用：一个整合来自皮质输入的富含价值的信息并调节中脑单胺能系统以“拉回”动作、重定向学习和塑造情绪相关认知以应对价值和威胁的结构。这与将缰核的作用扩展到经典“抗奖赏”中心定义之外的临床前工作一致。鉴于缰核在情绪障碍中的牵连日益受到关注，更清晰地描述其在健康人类中的规范功能直接与理解其牵涉的临床病症相关。进一步完善这幅图景将需要在本文解决的全部功能域中系统采用高特异性采集和分析方案，同时明确整合侧化和性别作为生物变量——现有文献均未充分解决这两个问题。
