《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Prenatal Androgens and Female-Advantaged Cognition: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis in Congenital Adrenal Hyperplasia
研究人员开展了一项针对先天性肾上腺皮质增生症(CAH)女性患者的系统评价与贝叶斯荟萃分析，旨在探讨产前雄激素暴露对女性优势认知功能的影响。既往研究多聚焦于男性优势的空间认知能力，而对女性优势的言语流畅性、知觉速度、情景记忆及情绪识别等领域关注不足。本研究首次系统整合了CAH女性在女性优势认知任务中的表现数据。结果显示，中等强度的证据表明产前雄激素水平升高与CAH女性言语流畅性下降相关；知觉速度与情绪识别领域仅存在微弱的雄激素影响证据；情景记忆领域的结果异质性较高，无法得出明确结论。补充分析显示，同一批CAH女性在男性优势的空间任务中表现相当或略有提升。研究结果初步支持产前雄激素参与性别差异化认知的塑造，其效应方向与"组织-激活假说"中雄激素 masculinization（男性化）效应的理论预期一致。受限于CAH的低患病率及纳入研究的样本量较小，当前证据强度总体偏弱，未来需更大规模的研究进一步验证。
1. 引言
认知能力的性别差异广泛存在于神经心理特征与心理社会结局中。尽管个体间分布存在大量重叠，但空间能力（如心理旋转）、言语情景记忆、言语流畅性等领域均报告了可重复的性别差异。这些差异可能源于生物因素与社会文化因素的复杂交互作用，其中产前激素暴露被认为是关键生物学机制之一。组织-激活假说(Organizational-Activational Hypothesis)指出，性激素在发育关键窗口期发挥"组织"效应，不可逆地塑造神经结构与功能，进而影响成年后的行为与认知模式。动物实验已证实产前雄激素暴露可 masculinize（男性化）性行为与认知特征，但由于伦理限制，人类研究主要依赖准实验设计。
先天性肾上腺皮质增生症(Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH)是由21-羟化酶缺乏导致的常染色体隐性遗传病，皮质醇合成障碍引起促肾上腺皮质激素(ACTH)代偿性升高，进而促使肾上腺雄激素过量分泌。经典型CAH分为失盐型(Salt-Wasting, SW)与单纯男性化型(Simple-Virilizing, SV)，非经典型(Non-Classic, NC)则无明显产前男性化表现。由于女性卵巢在产前几乎不产生雄激素，CAH女性成为研究产前雄激素对神经发育影响的理想自然模型。既往CAH研究主要集中在男性优势的空间认知领域，结果存在争议——早期荟萃分析(Puts et al., 2008)报告CAH女性空间能力优于对照，但近期更大样本的荟萃分析(Collaer & Hines, 2020)未发现此效应。相比之下，女性优势的言语流畅性、知觉速度、情景记忆及情绪识别等领域在CAH研究中长期被忽视。本研究首次系统评价CAH女性在女性优势认知任务中的表现，填补了这一空白。
2. 方法
2.1 研究筛选
纳入标准包括：(1)包含女性CAH患者组；(2)包含未患病女性对照组；(3)至少一项在普通人群中一致显示女性优势的的认知测量。排除标准为：(1)缺乏CAH与对照组比较的必要统计量；(2)两组一般智力能力存在显著差异(p < 0.05)。研究仅纳入女性CAH患者，因男性CAH患者的产前雄激素暴露水平变异复杂（正常至轻度升高不等），且产后糖皮质激素治疗可能导致"迷你青春期"睾酮水平短暂低于对照，不利于推断产前雄激素效应。筛选的女性优势认知域包括言语流畅性、知觉速度、情景记忆与情绪识别。为避免一般智力差异混淆领域特异性效应，排除了组间IQ显著不同的研究，对样本量较小但未达显著性差异的研究进行了个案评估。
2.2 文献检索与数据提取
研究人员于2025年3月在Web of Science、PubMed与APA PsycInfo数据库中系统检索了相关研究，同时辅以Google Scholar、ProQuest灰色文献检索及前后向引文追踪。为减少发表偏倚，还联系了该领域77位研究者索取未发表数据。初检获得3,658条记录，去重后经两轮筛选最终纳入11篇文献进行定量分析。Webb等人(2018)的研究因CAH组与对照组IQ存在临床意义差异(IQCAH = 94.5; IQ对照 = 110, p = 0.09)而被排除在定量合成之外。数据由两名研究者独立提取并交叉核对，缺失数据通过联系原作者补充。
2.3 效应量计算
效应量采用标准化均差(Cohen's d)，正值表示CAH组表现优于对照组，负值反之。鉴于纳入研究样本量普遍较小，应用小样本校正因子计算Hedges' g作为最终效应量。计算通过R语言metafor包完成。
2.4 统计依赖性与效应量聚合
针对同一研究中SW与SV亚组共享对照组的情况，手动合并病例组为单一合成分数后再计算效应量。对于同一研究内报告的多项同构念测量，将其聚合为复合分数，使每项研究在每个认知域贡献一个独立效应量。考虑到同一研究内重复测量的相关性，假设组内相关系数ρ = 0.7（反映中等至较强关联），敏感性分析验证了结果在合理ρ范围内保持稳定。
2.5 荟萃分析模型
情绪识别域仅纳入2项研究，采用固定效应模型。其余三个认知域因研究数量较少，同时拟合固定效应与随机效应模型。鉴于小样本下传统τ2估计易产生向下偏差，研究采用贝叶斯分层模型。先验分布设定为：合并效应量采用弱信息先验N(0, 1)，覆盖行为科学中效应量的常规范围(-2至+2)；组间异质性参数τ采用Half-Cauchy(0, 0.3)先验，基于心理学文献中705项异质性估计的经验分布确定。结果报告89%最高密度区间(HDI)与中位数，避免读者将95%区间误读为显著性检验替代物。模型通过R语言bayesmeta包实现。
2.6 补充分析
为评估领域特异性，研究人员对相同样本中报告的男性优势空间任务进行了补充荟萃分析。若CAH女性仅在女性优势任务中表现较差而在空间任务中表现相当或更好，则与产前雄激素masculinization效应的理论预期一致；若两领域均表现较差，则提示存在普遍性认知缺陷。知觉速度域5项研究、言语流畅性域全部5项研究均报告了空间任务数据，而情景记忆与情绪识别域因重叠不足未进行补充分析。
3. 结果
3.1 知觉速度
基于7项研究共231名参与者(NCAH = 120; N对照 = 111)的贝叶斯随机效应模型显示，合并效应量为-0.17(SD = 0.15; 89% HDI [-0.41, 0.07])，组间异质性τ = 0.12(SD = 0.14; 89% HDI [0, 0.32])，I2 = 11%。后验分布位于零以下的概率为88%。固定效应模型结果为-0.17(SD = 0.13; 89% HDI [-0.37, 0.04])。结果表明CAH女性知觉速度略低于对照，但效应量小且不确定性较大。
3.2 言语流畅性
基于5项研究共142名参与者(NCAH = 83; N对照 = 59)的分析显示，合并效应量为-0.34(SD = 0.21; 89% HDI [-0.67, -0.01])，组间异质性τ = 0.18(SD = 0.21; 89% HDI [0, 0.47])，I2 = 19%。后验分布位于零以下的概率为95%。固定效应模型结果为-0.34(SD = 0.17; 89% HDI [-0.61, -0.08])。该效应量与普通人群中性别差异的估计值(d = 0.13-0.33)相当，提供了中等强度的证据支持产前雄激素降低言语流畅性的假说。
3.3 情景记忆
基于5项研究共327名参与者(NCAH = 107; N对照 = 220)的分析显示，合并效应量为-0.15(SD = 0.25; 89% HDI [-0.53, 0.23])，组间异质性较高(τ = 0.38, SD = 0.28; 89% HDI [0, 0.75]; I2 = 64%)。后验分布位于零以下的概率为76%。各研究结果差异悬殊，效应量范围从-1.18到0.49，其中Reyes等人(2024)的大效应量(g = -1.44)因缺乏一般智力测量且伴随多领域认知下降而存疑。高异质性使得合并效应量难以解释为真实的组间差异，该领域无明确结论。
3.4 情绪识别
基于2项研究共239名参与者(NCAH = 46; N对照 = 193)的固定效应模型显示，合并效应量为-0.47(SD = 0.16; 89% HDI [-0.72, -0.21])，超过99%的后验分布位于零以下。然而两项研究结果差异巨大(Khorashad et al., 2018: g = -1.44; Asperholm et al., 2025: g = -0.08至-0.14)，且均未测量或校正一般智力，证据基础过于薄弱，无法得出可靠结论。
3.5 空间能力——知觉速度样本
基于知觉速度域5项研究中报告的空间任务数据的补充分析显示，合并效应量为0.29(SD = 0.21; 89% HDI [-0.04, 0.61])，93%的后验分布位于零以上，τ = 0.16(SD = 0.19; 89% HDI [0, 0.43])，I2 = 14%。提示CAH女性空间能力略优于或与对照相当。
3.6 空间能力——言语流畅性样本
基于言语流畅性域全部5项研究报告的完全重叠样本的补充分析显示，合并效应量为0.19(SD = 0.19; 89% HDI [-0.11, 0.49])，85%的后验分布位于零以上，τ = 0.13(SD = 0.16; 89% HDI [0, 0.35])，I2 = 11%。结合言语流畅性的负向效应，该结果支持了领域特异性的雄激素masculinization模式。
4. 讨论
4.1 知觉速度
知觉速度域各研究结果方向不一，除Hampson等人(1998)在小样本中报告的极端大效应(g = -1.21)外，其余负向效应量(g = -0.12至-0.42)与普通人群中性别差异范围(d = 0.30-0.61)相符。Resnick等人(1986)是唯一报告正向效应的研究，但其空间任务的更大效应(g = 0.67)仍与masculinization假说相容。合并的小负向效应(-0.17)与低异质性(I2 = 11%)提示CAH女性在该领域存在轻微劣势，但证据强度较弱，频率框架下该效应未达统计显著性(95% CI [-0.42, 0.09])。
4.2 言语流畅性
除Resnick等人(1986)的正向小效应外，其余四项研究均报告负向效应(g = -0.05至-0.92)。Inozemtseva等人(2008)的大效应(g = -0.92)可能受其对照组IQ临床意义偏高的影响。合并效应量-0.34与人群性别差异估计吻合，且异质性较低(I2 = 19%)，提供了中等强度的证据。补充空间分析显示同一样本中CAH女性空间表现相当或略优，与Somajni等人(2011)排除研究的模式一致，共同支持了产前雄激素选择性降低女性优势认知、保留/增强男性优势认知的理论预期。
4.3 情景记忆
该领域结果高度异质。三项词语学习研究分别报告CAH组增强、无差异及轻微下降；Reyes等人(2024)的图片记忆大效应因缺乏IQ测量及多领域受损而难以解释；Asperholm等人(2025)的面孔与图片记忆中度负效应(g = -0.39至-0.33)伴空间表现相当，最具领域特异性说服力。高异质性(I2 = 64%)与宽不确定性区间使得合并效应量失去解释价值，不支持CAH女性存在普遍性情景记忆缺陷的结论。
4.4 情绪识别
该领域证据最为薄弱。Khorashad等人(2018)的大效应(g = -1.44)远超普通人群性别差异(d = 0.15-0.30)，且未控制教育程度与IQ；Asperholm等人(2025)的小效应(g = -0.08至-0.14)伴空间表现相当。两项研究均未测量一般智力，领域特异性存疑。当前证据仅能提供微弱支持，远不足以得出确定性结论。
4.5 总讨论
本研究整合了11项研究共518名参与者的数据，首次对CAH女性女性优势认知域进行了荟萃分析。最一致的发现在言语流畅性域，CAH女性表现较差(g = -0.34)而空间表现相当或略优(g = 0.19)，与人群性别差异幅度匹配。知觉速度域提供微弱支持(g = -0.17)，情绪识别域证据不足，情景记忆域结果不确定。这些效应量虽小，但应与普通人群中相应认知域性别差异本身较小的背景一并解读——言语流畅性(d = 0.13-0.33)、情景记忆(g = 0.19)、情绪识别(d = 0.15-0.30)、知觉速度(d = 0.30-0.61)的性别差异均为小到中等。鉴于CAH的低患病率(约1/14,000)，纳入研究平均每组仅16名患者与30名对照，统计效力严重不足。功效分析显示，检测d = 0.2的小效应需要每组约400人才能达到80%效力，当前研究集体均严重欠力。贝叶斯框架下的概率性解释较传统二分法更适合此情境，但结论仍为试探性。
研究排除了组间IQ显著差异的样本以增强领域特异性推断，这一保守策略减少了混杂但也限制了结果的普适性。未来研究应常规纳入非性别差异的一般智力测量，并同时施测男性与女性优势任务，以更好分离雄激素特异性效应。
4.6 发表偏倚
研究数量过少无法进行正式发表偏倚检验。虽然CAH研究的招募难度可能促使研究者发表所有可用数据，但确实发现了选择性报告的证据——两项已发表研究列出了言语流畅性与知觉速度作为测量指标却未在后续报告中呈现相关数据。建议未来研究采用预注册与完整报告实践以提升透明度。
4.7 局限性
主要局限包括：研究数量少限制了调节分析与亚组比较(如SW与SV亚型)；无法进行定量发表偏倚检验；效应量聚合策略损失了部分分析粒度；跨认知域的样本重叠降低了效应独立性；IQ匹配标准可能引入选择偏倚并限制外部效度；未纳入男性组的决策虽基于理论考量但也限制了比较广度；CAH研究的准实验性质决定了无法得出因果结论，观察到的差异也可能源于社会心理体验差异或糖皮质激素治疗的非雄激素通路影响。
5. 结论
本研究通过严格的贝叶斯荟萃分析框架系统整合了数十年来CAH女性女性优势认知领域的证据。结果初步支持产前雄激素对认知的持续性组织效应，尤其体现在言语流畅性的masculinization上，且呈现领域特异性模式。尽管证据强度受样本量与效应量小的限制仍为试探性，本研究为理解性分化认知的神经内分泌基础提供了重要参考，也为未来研究设计指明了方向。
利益冲突声明
作者声明无利益冲突。
基金资助
本研究得到Erasmus+流动奖学金与Erasmus Mundus联合硕士学位(EMJMD)奖学金(N.D.P.)及瑞典研究理事会科研基金(#2022-02114, A.H.)的支持。
生成式AI使用声明
作者在写作过程中使用了生成式AI(ChatGPT, OpenAI)进行语言润色，所有输出均经作者批判性审阅、编辑与核验，作者对最终文本的准确性与完整性承担全部责任。
