《Tissue and Cell》：Study of the mechanism by which HDAC3 regulates lipid synthesis in retinal ganglion cells by modulating SREBP-1c acetylation
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•高血糖会引发HDAC3介导的SREBP-1c去乙酰化作用。•该通路能够降低脂质毒性及炎症反应。•抑制HDAC3可能成为治疗糖尿病视网膜病变中神经退行性变化的有效策略。引言糖尿病视网膜病变是全球工作年龄人群中可预防性失明的主要原因之一，其患病率随糖尿病患病率的上升而不断增长。最新
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高血糖会引发HDAC3介导的SREBP-1c去乙酰化作用。
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该通路能够降低脂质毒性及炎症反应。
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抑制HDAC3可能成为治疗糖尿病视网膜病变中神经退行性变化的有效策略。
引言
糖尿病视网膜病变是全球工作年龄人群中可预防性失明的主要原因之一，其患病率随糖尿病患病率的上升而不断增长。最新的全球疾病负担分析显示，过去三十年来因糖尿病视网膜病变导致的视力丧失人数增加了两倍多，且这一状况在21世纪中叶之前仍将持续对公共卫生构成重大威胁（Meng等人，2025年）。日益严重的糖尿病视网膜病变会带来诸多社会经济问题，包括生产力下降、医疗成本上升以及生活质量降低。这凸显出有必要制定超越血糖控制及晚期血管干预的综合性防治策略。传统上，糖尿病视网膜病变是根据微血管变化来定义和分期的，比如微动脉瘤、出血和新生血管形成（Hou等人，2023年）。然而，大量临床与实验研究表明，视网膜神经退行性变是该疾病进程中的早期且关键环节，往往在明显的血管病变出现之前就已发生。研究人员在患者及动物模型中，在典型的微血管变化出现之前就观察到了视网膜神经节细胞丢失、胶质细胞活化以及视网膜神经元功能异常的现象（Viganò等人，2025年）。这些发现使得人们提出了糖尿病视网膜病变存在早期“神经退行性阶段”的观点，这意味着通过调节神经元的代谢和应激反应来保护神经元，或许能够延缓或避免后续的微血管损伤。
与此同时，血液中胆固醇和脂肪酸含量升高也被认为是糖尿病视网膜病变发展的关键因素，不过其背后的机制尚未完全明确。流行病学研究与干预试验表明，血脂谱的变化与糖尿病视网膜病变的发生和发展密切相关。此外，大规模临床试验也证明，像非诺贝特这类降脂药物能够改善糖尿病视网膜病变的预后（Rao等人，2021年）。除了循环中的脂质外，基础研究与转化研究还揭示了视网膜特异性脂质代谢的复杂变化，包括胆固醇处理方式、脂肪酸组成以及脂蛋白信号传导方面的改变。这些变化会影响视网膜神经元的存活、氧化应激状态以及炎症反应（661?W细胞）（Fu等人，2019年）。尽管已取得这些进展，但高血糖与血脂异常是如何在视网膜神经元层面相互作用从而调控脂质代谢的，尤其是通过转录和表观遗传途径实现的调控机制，目前仍不完全清楚。
固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP?1c）是脂质合成的关键转录调节因子，它能调控脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等酶的活性（Shimano和Sato，2017年）。SREBP?1c能够整合激素与营养信号，从而调控脂肪酸和甘油三酯的合成。它与多种代谢性疾病有关，从非酒精性脂肪肝病到癌症均有涉及（Zhang等人，2025年）。它的活性受多种机制精确调控，包括蛋白水解激活、核转运以及磷酸化、乙酰化等翻译后修饰。在肝细胞中，SIRT1介导的SREBP?1c去乙酰化作用会降低其稳定性，减少其与启动子区域的结合，进而抑制脂质合成（Ponugoti等人，2010年）。不过，目前尚不清楚在糖尿病状态下，视网膜神经元中的SREBP?1c驱动的脂质合成是否也会受到表观遗传调控，以及这种调控是如何导致神经元脂质毒性及炎症反应的。
组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是连接染色质动态、代谢基因表达以及炎症信号通路的重要表观遗传调节因子（Li等人，2024年）。HDAC3在全身能量平衡中起着关键作用。在肝脏、脂肪组织以及骨骼肌中的研究表明，HDAC3常常会与核受体共抑制因子形成复合物，从而协同调控昼夜节律相关的代谢转录程序，同时影响葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和脂质代谢（Sun等人，2013年）。最新研究还发现，HDAC3参与炎症通路，能够调控Toll样受体信号传导，并调节细胞因子生成相关基因的表达（He等人，2024年）。这意味着它与先天免疫系统相关的代谢过程存在关联。在视网膜中，组蛋白去乙酰化酶与血管生成、炎症反应以及神经元存活相关。在视网膜缺血及新生血管疾病的临床前模型中，其抑制剂具有神经血管保护作用（King等人，2021年）。然而，HDAC3在糖尿病视网膜病变中调控神经元脂质代谢的作用目前仍缺乏足够研究。此前的研究主要集中于血管组织和髓系组织，因此在了解表观遗传过程如何影响糖尿病视网膜病变中神经元对高血糖和血脂异常应激的反应方面，还存在诸多空白（Mishriky等人，2022年）。此外，虽然有充分证据表明SREBP?1c能够驱动脂质合成，并影响其他组织中细胞的细胞周期、存活及增殖，但目前还不清楚在视网膜神经元中，SREBP?1c是否也会受到HDAC3依赖性的去乙酰化调控，以及这种调控是否会在高血糖条件下促进神经元脂质毒性及炎症反应的激活。
我们提出假设：高血糖会提高661?W细胞中HDAC3的表达水平，随后HDAC3会与SREBP?1c结合，使其乙酰化程度降低。这种翻译后调控有望促进SREBP?1c向细胞核转移并激活脂质合成相关基因的转录，包括Fasn和Acc1基因，进而导致细胞内脂质积累、炎症细胞因子的产生以及视网膜神经元损伤。
章节要点
细胞培养
小鼠视网膜神经节样细胞系661?W是从ATCC购买的。这些细胞通常在含有10%血清和1%青霉素-链霉素混合液的完全DMEM培养基中培养，培养温度为37°C，培养环境为含5%二氧化碳的湿箱，培养时间为24小时。在进行实验处理之前，会将细胞培养基更换为含有指定浓度D-葡萄糖或甘露醇的培养基。所有实验均在细胞密度达到70–80%、传代次数不超过10次时进行。
高血糖可上调661?W细胞中的HDAC3表达，并改变SREBP?1c的乙酰化状态及核定位
为探究高血糖是否会影响视网膜神经元细胞中的HDAC3和SREBP?1c，同时排除渗透压应激的潜在影响，将661?W细胞分别置于正常葡萄糖条件、甘露醇条件以及高葡萄糖条件下培养。qPCR分析结果显示，与正常葡萄糖组相比，高葡萄糖组中的HDAC3 mRNA水平显著升高，而甘露醇组与正常葡萄糖组之间则无显著差异。SREBP?1c mRNA在高葡萄糖条件下有轻微上升趋势，而与脂质相关的mRNA表达
讨论
有大量证据表明，胆固醇及其代谢异常是导致糖尿病视网膜病变发生和发展的重要因素（Yang等人，2025年）。研究分析显示，特定类型的脂质与糖尿病视网膜病变的发生或严重程度之间存在关联（Xu等人，2026年）。此外，临床试验也证明，非诺贝特及其他降脂药物能够有效防止糖尿病视网膜病变的进展（Parra-Pineda等人，2025年）。在视网膜中，脂质代谢的紊乱
结论
总体而言，本研究表明，在高血糖条件下，HDAC3对SREBP?1c乙酰化的调控会促进SREBP?1c向细胞核转移并激活脂质合成相关反应。在暴露于高葡萄糖环境的661?W细胞中，HDAC3与SREBP?1c之间存在关联，且该调控会影响SREBP?1c的乙酰化水平、核定位及启动子结合能力，进而调控脂质合成与炎症信号传导，这些发现为脂质在糖尿病视网膜病变中的作用提供了有力证据
CRediT作者贡献说明
张光良：撰写——初稿、方法学、实验研究、概念设计。刘春燕：可视化、软件操作。陈晓军：撰写——初稿、实验研究、数据整理。陈金金：验证、资源准备、正式分析。关凤菊：撰写——审稿与编辑、验证、正式分析。白书伟：撰写——审稿与编辑、验证。
伦理声明
该项动物研究已获得通辽市人民医院伦理委员会的审批（伦理编号：2024–81），研究过程遵循ARRIVE指南，并依据《1986年动物实验操作指南》《欧盟2010/63号指令关于保护用于科学研究的动物的规定》以及美国国立卫生研究院《实验室动物护理和使用指南》（PDF版）开展。
资金支持
本研究得到了陕西省中医药管理局联合研究基金（项目编号：SZY-KJCYC?2023–097）以及内蒙古医学科学院公立医院发展基金（项目编号：2024GLLH0916）的支持。
张光良|陈晓军|刘春燕|关凤菊|陈金金|白书伟
