视网膜成像检测到的COVID-19后综合征亚临床神经血管和免疫相关性

《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Subclinical Neurovascular and Immune Correlates of Post-COVID-19 Syndrome Detected by Retinal Imaging

　　

摘要
背景
COVID-19后综合征（Post-COVID-19 Syndrome, PCS）包含一系列持续症状，包括认知和自主神经功能障碍，可能与微血管或神经炎症机制有关。视网膜成像为中枢神经系统和血管完整性提供了非侵入性窗口。本研究旨在评估PCS患者的视网膜结构和微血管改变，并探讨其与症状严重程度的关系。
方法
在这项单中心、横断面、探索性研究中，研究人员对PCS患者和一组COVID-19康复个体进行了光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomography, OCT）和OCT血管成像（OCT Angiography, OCTA）。测量了反映内皮功能障碍和慢性炎症的多种循环生物标志物。评估了与已验证的症状评分（PCS评分、C19-YRS、PHQ-9、GAD-7）的关联。
结果
在调整年龄和性别后，PCS患者与COVID-19康复对照组之间，OCTA衍生的血管密度（Vessel Density, VD）或中央凹无血管区（Foveolar Avascular Zone, FAZ）未观察到显著差异。然而，PCS患者表现出视乳头周围视网膜神经纤维层（Peripapillary Retinal Nerve Fibre Layer, pRNFL）、神经节细胞内丛状层（Ganglion Cell Inner Plexiform Layer, GCIP）和总黄斑体积（Total Macular Volume, TMV）的显著变薄。这些结构参数较低的值在症状严重程度较高的患者中一致观察到。血管参数（VD和FAZ）与临床评分无关。较高的MCP-1水平（一种与慢性炎症相关的趋化因子）与较低的内核层和GCIP厚度相关。
结论
PCS中的结构性视网膜改变与症状负担相关，可能反映潜在的神经炎症或神经退行性过程。OCT参数可作为潜在的非侵入性生物标志物，值得在纵向、多中心研究中进一步探索。

论文解读文章

**研究背景**
COVID-19后综合征（Post-COVID-19 Syndrome, PCS）是一种在急性SARS-CoV-2感染后持续存在的多系统症状群，包括疲劳、自主神经功能障碍、神经认知障碍等，其病理机制尚不完全清楚。研究表明，微血管功能障碍和神经炎症可能在PCS的持续症状中起关键作用。视网膜作为中枢神经系统和血管系统的延伸，其微血管网络可通过光学相干断层扫描（OCT）和OCT血管成像（OCTA）进行非侵入性评估。然而，既往研究主要集中在急性期或康复期的一般COVID-19患者，针对PCS患者视网膜微血管与症状严重程度及免疫标志物的关联研究较少。为此，研究人员开展了一项单中心、横断面、探索性研究，旨在通过OCT和OCTA评估PCS患者的视网膜结构和微血管变化，并分析其与症状负担、循环生物标志物的关系。该研究论文发表在《Brain, Behavior, 》。

**关键技术方法**
该研究采用谱域OCT设备（Spectralis OCT2, Heidelberg Engineering, Germany）及其血管成像模块，获取黄斑区OCT扫描和中心凹OCTA图像。视网膜层分割使用供应商软件并辅以手动校正，OCTA图像质量通过OSCAR-IB和OSCAR-MP标准评估。血管密度分析采用深度学习分割方法，区分浅层和深层血管复合体（Superficial and Deep Vascular Complexes, SVC和DVC）以及不同直径的血管。样本队列来源于2022年10月至2023年9月期间招募的105例PCS患者（主要来自社交媒体和PCS门诊）和102例COVID-19康复对照，最终纳入80例PCS患者和48例对照的OCT数据，以及61例PCS和33例对照的OCTA数据。实验室检测包括细胞因子（IL-6、IL-8、IP10、MCP-1）、黏附分子（ICAM-1、VCAM-1）、von Willebrand因子（vWF:Ag）及免疫球蛋白G（IgG）亚类等。

**研究结果**
**1. 视网膜微血管参数（OCTA）无显著差异**
在调整年龄和性别后，PCS患者与康复对照组之间，SVC和DVC的血管密度（VD）以及中央凹无血管区（FAZ）面积均无显著差异。进一步根据PCS患者是否合并肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）进行亚组分析，结果仍不显著。VD与主观症状评分（PCS评分、C19-YRS、PHQ-9、GAD-7）之间也未发现显著相关性。这表明，在静息状态下，PCS患者的视网膜微血管灌注可能并未发生结构性损伤。

**2. 结构性OCT参数存在显著变薄**
与康复对照组相比，PCS患者表现出视乳头周围视网膜神经纤维层（pRNFL）、神经节细胞内丛状层（GCIP）和总黄斑体积（TMV）的显著变薄，而内核层（INL）和总视网膜厚度无显著差异。多变量逻辑回归显示，TMV与PCS状态显著相关，GCIP呈趋势性相关。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，这些结构参数的年龄和性别调整后AUC在0.77-0.78之间，提示其具有中等诊断价值。倾向评分匹配后的敏感性分析结果一致。

**3. 结构性参数与症状负担的相关性**
相关性分析显示，较高的C19-YRS评分与较低的INL厚度（r=-0.30, p=0.010）和较低的TMV（r=-0.31, p=0.010）相关；PCS严重程度评分越高，视网膜厚度（RT）越低（r=-0.26, p=0.021）。GCIP和pRNFL与症状评分无显著关联。这些结果表明，PCS的主观症状负担与内层视网膜和黄斑体积的变薄有关。

**4. 免疫标志物与视网膜参数的关联**
IgG1水平与SVC、TMV、INL厚度和总视网膜厚度呈正相关，多变量线性回归中，IgG1与视网膜厚度的关联仍显著。此外，D-二聚体水平升高与SVC密度降低以及GCIP、pRNFL变薄相关；血小板计数升高与GCIP变薄相关；MCP-1水平升高与INL和GCIP厚度降低相关。这些发现提示，系统性炎症和内皮功能障碍可能通过免疫机制影响视网膜结构。

**讨论与结论**
研究人员指出，本研究首次在PCS中系统分析了OCTA微血管参数与验证性症状评分及循环生物标志物的关联。与既往部分研究不同，本研究未发现OCTA血管密度显著降低，这可能与队列特征（感染后中位时间>15个月、急性期病情较轻、使用康复对照而非健康对照）以及OCTA仅反映静息血流有关。相反，研究人员先前在同一队列中通过视网膜血管分析（RVA）发现了动态功能异常，提示OCTA可能无法捕捉到PCS相关的大血管或调节性功能障碍。结构性OCT参数（pRNFL、GCIP、TMV）的变薄与神经退行性疾病中的模式相似，可能反映持续的神经炎症或神经退行性过程。IgG1与视网膜厚度的正相关以及MCP-1、D-二聚体等炎症/内皮标志物与结构参数的关联，进一步支持了免疫和血管机制在PCS视网膜改变中的作用。

**结论**
本研究利用视网膜OCT成像，发现PCS患者中OCTA衍生的血管密度无显著改变，但基于OCT的结构参数（pRNFL、GCIP、TMV）显著变薄，且与症状严重程度相关。这些结构性改变可能反映神经炎症或神经视网膜变化，而静息血流相对保留。OCT结构指标可作为PCS患者分层和临床监测的潜在工具，但需纵向、多中心研究进一步验证其时间动态和机制基础。