《Frontiers in Neurology》：Neuromodulation therapies for diabetic neuropathy: mechanisms, efficacy, and impacts on nerve health: a narrative review
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糖尿病周围神经病变（DPN）是一种高度流行的并发症，以进行性神经变性和常为难治性神经病理性疼痛为特征。由于当前的药物治疗主要起姑息作用，可能带来显著不良反应，且无法阻止疾病进展，因此迫切需要疾病修饰治疗。本叙述性综述探讨了神经调控治疗，特别是脊髓刺激（SCS）
糖尿病周围神经病变（DPN）是一种高度流行的并发症，以进行性神经变性和常为难治性神经病理性疼痛为特征。由于当前的药物治疗主要起姑息作用，可能带来显著不良反应，且无法阻止疾病进展，因此迫切需要疾病修饰治疗。本叙述性综述探讨了神经调控治疗，特别是脊髓刺激（SCS）、背根神经节（DRG）刺激和外周神经刺激（PNS），作为症状管理和生理性神经再生的替代方案的潜力。为评估这些干预措施背后的数据，研究人员检索了从建库至2026年6月的PubMed和Google Scholar文献，涵盖成人疼痛性DPN的随机对照试验、观察性队列和机制评价。综合的临床证据表明，更具侵入性的方式，尤其是SCS和DRG刺激，在难治性人群中持续实现超过50%的持久疼痛减轻，同时显著减少阿片类药物依赖。除了提供强效镇痛外，数据表明植入式神经调控积极参与关键病理生理机制以促进结构性神经修复，包括下调神经炎症、调节适应性不良的胶质细胞反应性以及恢复微血管灌注。这种再生潜力得到治疗后神经传导速度（NCV）改善和表皮内神经纤维密度增加的支撑。机制上，DRG刺激减弱卫星胶质细胞活化，SCS促进一氧化氮介导的血管舒张，PNS刺激施万细胞活动以鼓励轴突修复。虽然需要更多研究，但神经调控最终代表了DPN管理的范式转变，从姑息选择演变为有前景的基于生物学基础的、疾病修饰的治疗。为充分实现这一潜力，未来的临床试验必须系统地纳入客观结构生物标志物，如功能神经影像学和角膜共聚焦显微镜，以验证长期神经再生并优化早期干预。
1 引言
糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见和最致残的并发症之一，影响高达70%的长期患病个体。DPN涵盖一系列周围神经疾病，其中远端对称性多发性神经病是最普遍的临床表现。症状复杂，包括麻木、烧灼感、刺痛、疼痛和运动丧失。临床上，DPN导致进行性感觉丧失、慢性疼痛、自主神经功能障碍和运动损伤，这些结果不仅降低生活质量，还显著增加足部溃疡、感染和截肢风险。DPN的发病机制是多因素和复杂的，高血糖诱导的氧化应激、线粒体功能障碍、轴突运输受损和微血管缺血共同作用，导致轴突变性和脱髓鞘。当前药物治疗效果有限且不良反应常见，因此需要超越姑息治疗、针对潜在神经病理学的替代干预。神经调控治疗代表了一种潜在的范式转变，包括SCS、PNS（包括经皮）和DRG刺激，传递靶向电脉冲以调节神经活动，不仅减轻疼痛，还影响胶质细胞活化、神经炎症信号，并可能增强结构性神经再生。
2 方法
本叙述性文献综述旨在综合当前关于DPN神经调控治疗的证据，重点关注已确立的镇痛疗效和潜在的细胞机制。研究人员检索了PubMed和Google Scholar中从建库至2026年6月的英文研究。检索采用PICO框架，关注患有疼痛性DPN的成年患者，接受侵入性或非侵入性外周或脊髓神经调控，与常规药物管理、假手术或基线进行比较，以评估镇痛疗效和生理性神经再生。检索词包括“diabetic neuropathy”、“spinal cord stimulation”、“dorsal root ganglion stimulation”和“peripheral nerve stimulation”的组合。排除颅内神经刺激方式（如重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激），优先考虑靶向周围和脊髓轴的干预，其中直接调节背角回路和周围神经纤维可能提供独特的再生潜力。本综述主要关注直接靶向受影响的体感神经轴（SCS、DRG、PNS）的方式以及标准经皮干预（TENS）。
3 结果
3.1 临床镇痛疗效
神经调控是指使用电刺激调节神经回路活动的技术，越来越多的证据表明它可能逆转包括DPN在内的神经系统疾病的病理变化。最有前景的策略包括SCS、DRG刺激和PNS/TENS，每种策略靶向神经系统的不同解剖和生理成分。综合分析包括多种随机对照试验、观察性队列和初步机制研究。
3.2 脊髓刺激（SCS）
SCS通过硬膜外导线向背柱传递电脉冲，主要从T8–L2水平，从而激活大直径Aβ纤维，抑制背角伤害性C纤维传递。基于疼痛门控理论，这种电干扰通过在大脑感知之前功能性阻断上行伤害性C纤维信号，成为镇痛的主要机制。高频（10 kHz）和爆发模式刺激设计为无感觉异常，提高了患者舒适度而不牺牲疗效。随机对照试验表明，SCS可在高达80%的患者中实现≥50%的疼痛减轻，获益持续超过24个月，包括增强活动能力、改善睡眠和减少镇痛药依赖。除了镇痛，SCS促进微血管灌注并改善神经传导速度（NCV），其机制得到背角神经元一氧化氮合酶表达增加的支撑。实时优化使用闭环系统，根据脊髓背角诱发的复合动作电位调节电刺激输出，进一步改善结果并保持安全性。然而，许多支持性研究受限于小样本量、缺乏假对照设计和结果报告可变，这给疗效解释和普遍性带来复杂性。
3.3 背根神经节（DRG）刺激
DRG刺激靶向L2–L5的感觉神经元胞体，提供精确的皮节疼痛缓解，而没有SCS中常见的感觉异常重叠。与提供更广泛区域覆盖的SCS不同，DRG刺激专为高度局限的解剖学离散疼痛设计，非常适合对更广泛场刺激反应不佳的局灶性神经病理症状。机制研究表明，DRG刺激减弱胶质细胞活化和兴奋性信号，同时支持本体感觉功能、步态稳定性和姿势控制。
3.4 外周神经刺激（PNS）/经皮电神经刺激（TENS）
TENS是一种可及的非侵入性方法，使用表面电极刺激Aβ纤维，从而参与节段性抑制和下行镇痛。虽然TENS安全且具有成本效益，但其临床效用常受限于镇痛效果持续时间短和频繁出现的神经习惯化。因为TENS依赖于暂时的“门控”机制，并不主动驱动SCS或DRG刺激中观察到的神经营养或胶质调节途径，所以它提供症状姑息而无持续的病变修饰益处。PNS通过经皮或植入导线直接靶向胫神经、坐骨神经和腓肠神经等周围神经。临床试验报告60–80%的疼痛缓解和6–12个月内NCV改善。PNS还被证明能刺激施万细胞活动、轴突修复，并促进局部伤口愈合，特别是当应用于胫神经时。由于DPN固有地损害通常被PNS靶向的大有髓Aβ纤维，未来研究必须阐明是否需要更高的刺激幅度或改变编程策略以在该特定人群中实现临床镇痛和神经再生。
3.5 生理和再生机制
神经调控治疗通过其可能有助于解释症状缓解的一系列机制发挥作用。虽然最早和基础的模式——疼痛门控理论——将疼痛抑制归因于大直径Aβ纤维的激活，该纤维调节背角的伤害性输入，但这仅代表更广泛的生物学故事的一部分。越来越多的认识表明，神经调控影响多种分子和细胞途径，包括神经炎症、胶质细胞反应性和神经营养信号级联，这些共同支持功能改善和结构修复。更广泛的机制效应，包括施万细胞活化、轴突再生和髓鞘修复，在周围神经系统横截面示意图中描绘。DRG刺激与局部抑制卫星胶质细胞活化和下调促炎细胞因子有关，而SCS和PNS则显示出轴突发芽、施万细胞活动和髓鞘完整性的增强。这些特征不仅仅是临床前或理论证据，因为一些临床研究也证实了成功的神经调控后表皮内神经纤维密度（IENFD）、NCV和再生组织学标志物的改善。在脊髓上水平，SCS已被证明增加一氧化氮合酶表达，从而改善局部血流并减少背角神经元中的氧化应激。相反，DRG刺激在外周和中枢神经系统的交界处发挥其效应，调节特定皮节的传入活动，导致精确的感觉靶向，脱靶激活最小。机制研究支持其与减少兴奋性神经递质释放、下调胶质细胞反应性和上调参与神经元存活和突触稳定的基因相关。PNS虽然在范围上更外周，但在神经再生中起关键作用。除了减弱伤害性输入，它还通过募集施万细胞和局部神经营养因子释放来刺激轴突再生和再髓鞘化。这些发现得到治疗后受影响神经区域NCV增加和组织学恢复的支持。
4 讨论
4.1 将疗效转化为临床实践
植入式神经调控的现实价值在于其对患者护理和生活质量的更广泛影响。现实世界证据表明，SCS和DRG刺激促进阿片类药物依赖减少，并在情绪、睡眠和整体独立性方面显著改善。最关键的是，因为这些方式显示出结构性神经修复的潜力（表现为IENFD增加和角膜神经分支增强），神经调控正积极地从最后的姑息选择重新定义为适合早期或耐药患者的疾病修饰治疗。
4.2 真实世界证据和观察结果
观察性队列和广泛的注册数据一致反映了高度受控环境中观察到的强劲结果。在现实世界的DPN队列中，患者报告视觉模拟量表（VAS）疼痛评分显著持续降低，同时口服镇痛药和全身性阿片类药物消耗大幅减少。此外，上市后数据经常强调次要结果的显著改善，包括睡眠结构、功能活动能力和整体健康相关生活质量。这些观察结果证实，SCS和DRG刺激的分析和潜在疾病修饰益处可在试验环境之外持久存在，加强了它们作为长期治疗干预的可靠性。
4.3 新兴的DPN神经调控方式
除了更成熟的方式，几种新兴神经调控策略正在探索用于DPN治疗，提供潜在互补或替代的作用机制。Scrambler疗法是一种非侵入性技术，通过表面电极引入合成的“非疼痛”信号。它在减轻疼痛方面显示出短期前景，但由于纵向数据有限，超过3个月的持续疗效仍不确定。类似地，迷走神经刺激（VNS）和超声治疗正在积极研究中。VNS的临床前研究表明，它可能通过激活胆碱能抗炎途径调节全身炎症，同时增强轴突完整性和神经免疫平衡。治疗性超声正在成为DPN的一种潜在非侵入性选择，假设通过热和非热机械效应促进神经修复。临床前研究表明低强度治疗性超声（LITUS）可能通过上调脑源性神经营养因子（BDNF）和增强局部微血管灌注来加速轴突再生和再髓鞘化。在小型临床试点研究中，治疗性超声显示与假治疗相比，疼痛评分和感觉NCV短期改善。然而，与支持SCS的稳健、持久数据集不同，超声的证据仍局限于小的单中心试验，参数可变，需要更大的随机研究来确定临床可行性。
4.4 安全性概况和注意事项
不良事件因治疗方式而异，非侵入性治疗（如TENS、FREMS）表现出优越的安全性，零感染报告和仅有轻微皮肤刺激。对于侵入性神经调控（SCS和DRG），手术部位感染发生率一般在1.0%至5.0%之间，尽管一项较早的小队列研究报告率高达10%。除感染外，设备相关并发症是再次干预的主要驱动因素；导线移位是经常引用的硬件并发症，导致取出率在24个月10 kHz SCS试验中约为2.3%，而在5年随访的传统 tonic SCS中高达28%，原因包括疗效丧失和技术故障。
4.5 当前证据的局限性
尽管结果令人鼓舞，但许多证据仍受限于小样本量、缺乏盲法或可能带有偏倚的行业赞助。许多试验使用开放标签或交叉设计，引入实施和检测偏倚。不一致的患者选择进一步阻碍可重复性和普遍性。当前证据基础在资金来源和盲法协议方面受到不同的方法学限制。大部分高影响力数据，特别是10 kHz SCS的数据，来自行业赞助的试验，引发了与研究者发起的研究相比的赞助偏倚担忧。此外，充分的盲法在SCS研究中仍然是一个普遍挑战。传统的tonic SCS依赖于患者感知的感觉异常（刺痛）来确认覆盖，使得针对假对照的真正双盲不可能。虽然10 kHz SCS是无感觉异常的，但主要的试验采用了开放标签设计，将植入与常规药物管理（CMM）比较，意味着受试者知道他们的治疗分配。相比之下，DRG刺激允许高度特异的皮节靶向，可能促进更好控制的比较，并且非侵入性方式（如TENS）能够成功使用假对照设计；然而，侵入性DRG文献目前严重依赖回顾性或观察性数据，而不是SCS领域中看到的大规模随机对照试验。一个主要空白是缺乏比较SCS、DRG和PNS的头对头随机对照试验。临床医生必须依赖单方式研究或间接比较，这使治疗决策复杂化并增加不匹配风险。大多数试验也狭义地关注疼痛，很少捕捉再生、功能或生活质量/经济结果。
4.6 作用机制和再生潜力：仍知之甚少
除了传统的门控控制，神经调控影响神经免疫信号、血管动力学和中枢神经系统可塑性——表明更广泛的治疗范围。然而，人类的关键机制仍不明确。临床试验很少评估胶质细胞活性、细胞因子抑制或神经递质变化。TNF-α、IL-6和NGF等生物标志物显示出前景，但测量不一致。先进工具，如功能磁共振成像（fMRI）、正电子发射断层扫描（PET）和角膜共聚焦显微镜，可以跟踪结构变化，但在神经调控试验中仍未充分利用。这些方式的缺失留下了临床前前景和临床应用之间的关键空白。机制参与图谱显示SCS和DRG具有广泛的中枢和外周效应，而PNS显示出强大的轴突修复潜力。TENS提供的机制深度有限。临床前数据支持这些模式：DRG和SCS都调节胶质细胞和神经元基因表达。DRG刺激影响背根水平的炎性细胞因子信号，而SCS，特别是差异靶点多重SCS，已被证明调节神经免疫相互作用并改变神经元和胶质细胞的转录活性。这些信号暗示再生潜力，但需要大型、生物标志物整合的试验来验证途径并将其与临床结果联系起来。
4.7 弥合差距：迈向机制知情的临床试验
为了将机制见解转化为实践，未来的试验必须纳入分子、影像和电生理学生物标志物，以客观测量再生。通过神经完整性（例如大纤维与小纤维受累、运动与感觉症状）、糖尿病病程和管理以及其他潜在混杂合并症（如心血管疾病）对患者进行分层，可以优化选择并提高疗效信号。研究还应优先考虑早期DPN，此时神经损伤可能仍可逆转。多维结果，包括自主神经功能、血糖变异性和微血管健康，可以补充标准疼痛指标。最终，再生终点如IENFD、神经传导、髓鞘厚度和感觉恢复将是确定神经调控是修饰疾病还是仅仅缓解症状的关键。
4.8 未来方向和临床整合
随着证据的增长，神经调控可能成为DPN的核心治疗。整合到护理中需要纵向数据和内分泌学、神经病学和疼痛医学之间的合作。早期候选者识别，特别是在可逆性可能存在的情况下，至关重要。一个重要的未解决临床问题是DPN中神经调控的最佳时机。当前指南将植入式神经调控保留给对常规药物管理难治的疼痛性神经病患者。然而，越来越多的证据表明，病程较短且神经功能保留较多的患者在神经调控后获得更大的疼痛和功能改善。这些观察提出了在大量轴突变性和再生能力丧失发生之前可能存在一个关键治疗窗口的可能性。如果最终显示神经调控通过调节神经炎症、胶质细胞活化和神经营养信号真正发挥神经保护和再生作用，那么更早的干预可能最大化其保留神经完整性和改变疾病进展的能力。目前，证据不足以支持在诊断时或无症状个体中常规植入，因为可用的临床试验主要纳入了疼痛性难治性DPN患者。未来的前瞻性试验应直接研究更早的神经调控是否能改善长期神经学结果并修饰DPN的自然史。人工智能和可穿戴设备可能有助于实时定制治疗，根据患者报告的结果、生物特征或活动模式调整刺激。这些工具可能提高依从性，及早发现无应答，并使试验去中心化以纳入行动不便的患者。为了支持临床采用，试验必须捕捉现实世界结果——患者报告结局指标（PROMs）、成本效益和生活质量——而不仅仅是疼痛减轻。通过数字工具个性化的机制知情治疗可能最终扩大可及性并改善长期结果。最后，本综述强调的再生机制可能与糖尿病之外相关。小纤维DPN也发生在衰老、化疗、长新冠甚至糖尿病以外的代谢性疾病（肥胖、糖尿病前期）中，后者日益被认为是导致神经病变流行的原因。因此，验证神经调控作为DPN的疾病修饰治疗可以建立一个治疗更广泛“神经病变流行”的框架，将这些方式的潜力扩展到数百万非糖尿病患者。
4.9 临床实践指南和健康经济学考虑
鉴于越来越多的高质量证据，临床实践范式正在积极转变。一个重要的里程碑发生在2021年，当时美国食品和药物管理局（FDA）正式批准高频（10 kHz）SCS用于治疗难治性疼痛性DPN。因此，专门介入疼痛学会的共识指南已更新其算法，强烈推荐SCS作为未能从标准药理类别（如加巴喷丁类或三环类抗抑郁药）获得足够缓解的患者的治疗选择。值得注意的是，这些指南强调高频（10 kHz）刺激作为首选方式，引用其提供无感觉异常缓解和优于传统低频方法的神经功能结果。至关重要的是，这种不断发展的机制理解需要对干预时机进行根本重新评估。与其将神经调控保留为对患有难治性DPN数十年的患者的晚期“挽救”治疗，目前的证据强烈支持更早使用。在首次药物失败后不久部署SCS、DRG或PNS等设备，并在不可逆轴降解和中枢敏化发作之前，可能会有效利用一个关键的再生窗口。通过在疾病过程中更早干预，临床医生有深远的机会不仅提供卓越的镇痛，而且积极阻止疾病进展并保留神经结构。除了临床认可，解决经济障碍对于更广泛的现实世界采用至关重要。虽然神经调控植入的前期成本高，但最近的经济分析表明长期节省。来自SENZA-PDN随机对照试验的数据表明，接受10 kHz SCS治疗的患者与接受常规药物管理的患者相比，年均医疗费用显著降低（SCS组平均年费用6300美元对比9532美元）。SCS组大约34%的成本降低主要是由住院和医疗资源利用减少驱动的，这表明有效的神经调控随着时间的推移可能是成本保护性的，尽管初始投资较高。
