综述：星形胶质细胞在空间认知、行动和阿尔茨海默病中的新兴作用

《Frontiers in Cellular Neuroscience》：The emerging role of astrocytes in spatial cognition, action and Alzheimer’s disease

　　

星形胶质细胞（astrocytes, AS）感知突触活动、神经调节和代谢信号，并通过调节神经传递、兴奋性和可塑性（plasticity）来响应。越来越多的证据表明，这些过程有助于跨脑区的信息处理和编码，从而影响感知、记忆、认知（cognition）和目标导向行为（goal-directed behaviours）。特别是，这些功能的损伤是衰老和神经退行性疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的最早标志之一。研究人员在此回顾了星形胶质细胞-神经元相互作用的分子、细胞和计算见解，框架其在系统和行为水平的重要性；然后，讨论了这些相互作用在空间认知、目标导向行为中的作用及其在阿尔茨海默病中的损伤，并回顾了用于研究空间缺陷和相关星形胶质细胞活动的小鼠模型。最后，研究人员强调了该领域的主要开放问题，概述了未来研究方向，并讨论了解决星形胶质细胞在健康和疾病中认知功能作用的新兴策略。

Introduction
星形胶质细胞（astrocytes, AS）作为神经网络信息处理的主动驱动因子，能够感知神经传递和代谢需求，通过调节神经元活动和可塑性（plasticity）来响应。细胞内Ca²⁺信号的不同时空模式可编码神经传递和神经调节，触发胶质递质释放，调节神经递质摄取，影响响应增益、网络同步、突触功效和可塑性。星形胶质细胞通过将神经元活动与代谢和血管反应耦合，进一步影响局部和全局功能，可能扩展神经计算的范围。在不同脑区，星形胶质细胞具有专门功能和异质性：纹状体参与动作选择和奖赏寻求，前额叶皮层抑制性调节目标导向行为，海马支持位置和显著空间位置的编码。这些发现表明星形胶质细胞是驱动空间编码和目标导向行为的神经元回路的重要组成部分。记忆和目标导向行为的衰退是衰老和神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）的早期标志，星形胶质细胞功能障碍可能导致回路失调，导致空间导航、行动选择和认知灵活性缺陷。本综述整合分子、细胞和计算见解，在行为和系统水平框架下检查星形胶质细胞-神经元相互作用如何支持导航和目标导向行为，回顾AD小鼠模型证据，讨论新兴策略，并提出空间认知源于星形胶质细胞-神经元单元的概念框架。

Astrocytes as specialised integrators and modulators of neuronal activity and plasticity
星形胶质细胞具有复杂分支形态，与突触紧密关联形成三方突触（tripartite synapse）。它们占据非重叠的领域（约100–120 μm直径），每个星形胶质细胞包裹多个突触；在皮层约30%的突触与星形胶质细胞接触，海马中约60–90%。星形胶质细胞表达与突触传递相关的蛋白，感知不同神经递质，并表现出动态细胞内Ca²⁺信号，触发胶质递质释放，调节突触功效和可塑性。Ca²⁺信号主要由G蛋白偶联受体（GPCRs）激活和IP₃依赖性信号通路驱动，可自发或由神经元活动触发。Ca²⁺信号的时空模式取决于形态和传播机制，包括局部微域（microdomains）和全局Ca²⁺ surge（surge）。当Ca²⁺活动激活约25%的树突分支时，信号传播到整个细胞触发surge。星形胶质细胞作为神经元信号的空间和时间整合器：微域活动代表局部快速信号，全局surge代表整合输出。星形胶质细胞激活可触发局部或全局胶质递质释放，如谷氨酸（glutamate）、腺苷（Ado）/ATP和D-丝氨酸（D-serine），双向调节神经元活动、学习和行为。例如，海马Gq级联激活通过D-丝氨酸依赖的NMDA受体（NMDARs）调节促进突触可塑性和空间记忆；中央杏仁核则通过ATP/Ado释放抑制神经元放电和恐惧反应。功能丧失研究显示，敲除星形胶质细胞中的CB1R或NFIA损害Ca²⁺信号和D-丝氨酸可用性，导致海马突触可塑性和识别记忆下降。破坏星形胶质细胞胶质递质传递改变海马-前额叶皮层theta同步性，影响记忆。Gs-GPCR信号扰动与衰老和AD的记忆缺陷相关。星形胶质细胞是遗传异质性的细胞，其分子身份和功能特化决定不同脑区的选择性招募，导致回路特异性结果。同一脑区内不同星形胶质细胞群体在学习过程中差异性地参与，星形胶质细胞与神经元形成整合协调的网络，共同塑造记忆痕迹（engrams）。

Astrocyte in spatial coding and goal-directed behaviours
目标导向奖赏行为提供了研究星形胶质细胞对认知功能贡献的框架。动物必须学习并更新环境的空间表征，依赖于编码自我、目标和物体空间关系的多个脑区协调活动。体内研究显示，星形胶质细胞直接参与海马空间信息处理，编码位置和显著空间位置。双光子Ca²⁺成像显示，CA1星形胶质细胞在熟悉空间环境中接近奖赏时活动增加，识别星形胶质细胞信号作为上下文相关空间编码的贡献者。星形胶质细胞Ca²⁺信号以拓扑组织和区室特异性方式编码空间信息，提供与神经元协同但不同的空间信息。星形胶质细胞对空间表征的贡献与突触可塑性密切相关：CA1星形胶质细胞活动足以驱动新突触增强并增强空间记忆；星形胶质细胞CB1R信号通过控制D-丝氨酸可用性门控NMDAR依赖的可塑性。这些过程受神经调节输入塑造，蓝斑去甲肾上腺素能突起促进行为相关事件中星形胶质细胞Ca²⁺信号的传播。在回路水平，海马星形胶质细胞通过调节前扣带回皮层印记神经元投射来调节空间记忆，内侧前额叶皮层星形胶质细胞通过腺苷信号支持记忆巩固。不同脑区星形胶质细胞群体的协调活动支持跨模态和区域的记忆痕迹：海马、杏仁核和伏隔核的星形胶质细胞群体对于记忆回忆是必要且充分的。恐惧学习相关星形胶质细胞的重激活足以引发记忆回忆，建立因果作用；恐惧条件化招募基底外侧杏仁核星形胶质细胞群体，沉默这些群体破坏后续回忆中的记忆稳定性；伏隔核星形胶质细胞群体专门形成线索-奖赏关联，双向操作改变关联。在目标导向行为中，星形胶质细胞在纹状体积极参与动作选择和奖赏寻求：背内侧纹状体中Gq介导的星形胶质细胞信号促进从习惯性到目标导向的奖赏寻求行为转变，通过腺苷信号和ENT1调节；Gi介导的信号损害目标导向动作控制并增加MSN活动；背外侧纹状体中行为灵活性降低与GLT-1表达增加相关。伏隔核和内侧前额叶皮层中星形胶质细胞也调节线索-奖赏关联及目标导向行为，后者通过GABAB受体调节扰动神经元活动和低频γ振荡。目标导向行为依赖于动机和显著性信号整合，在腹侧被盖区和杏仁核，星形胶质细胞调节神经元活动和行为。

Astrocyte pathophysiology in disorders of navigation and goal-oriented cognition
星形胶质细胞信号失调是神经退行性疾病和AD认知缺陷的关键机制。AD特征为记忆和高级认知功能（包括空间导航、定向和抽象思维）进行性下降。星形胶质细胞反应性存在于AD，但作用仍有争议。在AD小鼠模型和死后人脑中，包围Aβ沉积的星形胶质细胞表现出多种受体表达和功能改变，如α7-R、mGluR5和P2Y1R，增强Gq-IP₃依赖性信号，加剧Ca²⁺信号失调。这些变化可能改变星形胶质细胞信号和胶质递质传递，导致突触可塑性、记忆和目标导向行为的下游后果。受损的星形胶质细胞-神经元通讯可能失衡兴奋和抑制，这是早期AD的标志，其中改变的网络振荡破坏认知处理。AD患者和小鼠模型均表现出网络振荡改变和神经元过度兴奋，尤其在Aβ沉积附近。靠近Aβ斑块的星形胶质细胞过度活跃，形态改变，静息Ca²⁺水平升高，Ca²⁺瞬变频率和幅度增加，并出现长程协调Ca²⁺波。破坏的Ca²⁺稳态、氧化应激和受损的谷氨酸摄取进一步损害星形胶质细胞-神经元通讯，扰动网络同步性，尤其是在海马和皮层回路中。星形胶质细胞招募和信号改变可能损害学习和记忆巩固的可塑性机制：星形胶质细胞腺苷A2A受体（A2ARs）在AD中上调，异常过度激活可能改变谷氨酸摄取和突触可塑性，导致记忆保留受损、突触功能障碍和空间定向障碍；同时，星形胶质细胞GABA合成和释放增强，导致齿状回颗粒细胞强直性抑制和突触可塑性改变。星形胶质细胞代谢功能障碍进一步加剧认知下降：受损的星形胶质细胞-神经元代谢耦合影响神经元能量供应和突触功能，特别是星形胶质细胞L-丝氨酸合成减少导致D-丝氨酸可用性降低和NMDARs激活受损，导致突触可塑性、空间记忆和学习缺陷。测试恢复星形胶质细胞信号或代谢支持的干预措施至关重要：药理学阻断星形胶质细胞GABA释放或GABA转运体恢复长时程增强并挽救记忆缺陷；光遗传学操纵星形胶质细胞或病毒介导STIM1表达可挽救星形胶质细胞Ca²⁺信号，正常化神经元活动并改善记忆表现。这些发现支持星形胶质细胞是AD中网络稳定性、记忆、导航和定向的中心调节因子，星形胶质细胞特异性信号通路是新的治疗靶点。

Emerging concepts and future directions
本综述证据支持从神经中心视角向动态神经元-星形胶质细胞相互作用框架的范式转变。星形胶质细胞积极参与突触可塑性、印记招募、空间表征和目标导向行为。需要实验检验的假设是星形胶质细胞是编码、存储和灵活更新认知信息的细胞网络的组成部分。尽管进展迅速，仍有许多基本问题未解决：星形胶质细胞和神经元群体如何相互塑造学习、记忆和导航；星形胶质细胞的影响是局部还是跨分布网络；星形胶质细胞能否影响快速时间尺度响应，还是优先调节慢速过程；星形胶质细胞异质性如何在不同脑区和行为背景下发挥作用。历史上，工具