综述：微生物组作为癌症中免疫、代谢、神经和内分泌信号传导的系统级调节因子

《Frontiers in Immunology》：The microbiome as a systems-level regulator of immune, metabolic, neural, and endocrine signaling in cancer

　　

癌症进展和治疗反应在不同肿瘤类型间高度异质，且不能完全由肿瘤内在改变解释。人类微生物组已成为癌症生物学的系统级调节因子，整合免疫、代谢、神经和内分泌轴上的信号。微生物失调与持续的炎症激活、基因组不稳定性和表观遗传重编程相关，将微生物组成与肿瘤发展联系起来。微生物组来源的代谢物，包括短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸和色氨酸衍生物，作为中间体连接微生物活性与宿主信号网络，这些网络调节免疫细胞功能、代谢途径、神经免疫通讯和激素平衡。通过共享的细胞内途径（包括NF-κB、STAT3和WNT/β-catenin）发生汇聚，塑造肿瘤起始、进展和治疗反应。微生物组相关特征已被提出作为诊断、预后和预测性生物标志物，尽管临床实施仍受方法学变异性、队列异质性和缺乏因果验证的限制。该综述在一个统一的系统级框架内整合现有证据，定义微生物功能输出与宿主信号通路之间的机制联系，并讨论与精准肿瘤学相关的微生物组靶向策略。

**引言**
癌症仍是全球主要死亡原因，2022年报告约2000万新发病例和970万死亡，预计2050年达3500万例。尽管早期检测、靶向治疗和免疫检查点阻断取得进展，治疗反应和生存的变异性仍存在，部分归因于宿主相关因素，包括免疫状态、代谢背景和微生物组成。人类微生物组由定植于黏膜和上皮表面的细菌、病毒、真菌和古菌组成，其代谢能力可比拟宿主基因组。本综述中，术语“人类微生物组”指跨解剖部位的宿主相关微生物群落，机制讨论主要指肠道微生物组来源的信号传导，除非另有说明。微生物群落通过明确机制调节肿瘤生物学：失调通过模式识别受体（如Toll样受体）的持续激活促进癌变，导致NF-κB介导的炎症信号、细胞因子产生和免疫失调；微生物基因毒素和代谢物进一步导致DNA损伤、表观遗传修饰和致癌途径激活，将微生物组成与肿瘤起始和进展联系起来。微生物代谢物构成连接微生物活性与宿主信号网络的关键中间体：短链脂肪酸（SCFAs）通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制和G蛋白偶联受体（GPCR）信号调节免疫细胞分化，影响CD8⁺T细胞功能和调节性T细胞平衡；次级胆汁酸与核受体（如FXR）和膜受体（如TGR5）相互作用，调节肿瘤微环境（TME）内代谢途径和免疫反应；色氨酸衍生代谢物通过芳烃受体（AhR）途径信号传导，改变细胞因子产生和屏障完整性。微生物代谢与细胞内信号级联的相互作用调节肿瘤生长和免疫监视。微生物组-免疫相互作用超越局部信号，塑造全身抗肿瘤反应：共生菌影响树突状细胞激活、抗原呈递和T细胞启动，从而决定免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效；特定分类群与改善的PD-1阻断反应相关，而失调与疗效降低和免疫相关毒性增加相关。实验证据表明，调节肠道微生物组可恢复免疫治疗敏感性，支持其在治疗反应中的因果作用。微生物活动介导的调节延伸至代谢、内分泌和神经免疫系统：微生物酶如β-葡萄糖醛酸酶通过控制肠肝循环调节循环雌激素水平，从而影响雌激素受体信号和激素依赖性肿瘤发展；饮食诱导的微生物组成变化重塑代谢输出，影响炎症、胰岛素抵抗和与癌症风险及进展相关的全身信号通路；此外，微生物组衍生代谢物通过肠脑轴影响神经免疫信号，调节全身炎症并促进肿瘤进展。微生物组相关特征已被提出作为肿瘤学中的诊断、预后和预测性生物标志物；微生物DNA、代谢物和群落特征与疾病风险、进展和治疗反应相关，但临床实施仍受采样、分析方法和验证框架的变异性限制。肿瘤内微生物及其代谢物通过改变营养可用性、细胞因子信号和免疫细胞功能进一步调节TME，将微生物活动与肿瘤行为联系起来。尽管微生物组研究快速进展，当前证据仍大多分散，多数综述独立处理免疫、代谢、神经或内分泌机制。因此，微生物组衍生信号在这些相互关联的生物系统中的协调贡献尚未被综合合成。本叙述性综述整合了关于微生物代谢物、结构成分和宿主受体介导信号通路汇聚以调节肿瘤起始、进展和治疗反应的分子机制的最新证据。这种系统级视角为理解癌症中微生物组-宿主通讯提供了概念框架，同时强调了生物标志物发现和微生物组信息指导的精准肿瘤学的意义。

**人类微生物组作为多系统调节界面**
人类微生物组由空间组织的微生物群落组成，分布于解剖学上不同的生态位，包括胃肠道、口腔、皮肤、呼吸道和泌尿生殖道。这些微生物生态系统根据局部生理环境在组成和功能上有所不同。在肠道内，氧张力、pH和营养可用性的梯度产生区域异质性，微生物丰度向结肠增加。定植主要沿上皮和黏膜表面发生，持续暴露于饮食、环境和宿主衍生因素维持宿主-微生物相互作用。微生物生态位之间的连通性支持跨身体部位的联系：口腔和肠道共享部分微生物分类群，表明生理性易位和持续定植。微生物存在超越经典黏膜部位进入肿瘤组织，其中细胞内细菌以肿瘤类型特异性方式定位于恶性细胞和免疫细胞中。这种分布表明微生物生态系统嵌入生物体的生理和病理区室中。微生物组-宿主通讯通过微生物结构成分、核酸、代谢物、细胞外囊泡和微生物修饰的宿主分子的整合网络协调，这些分子持续被上皮细胞、免疫细胞、神经细胞和内分泌细胞感知。通讯始于黏膜界面，微生物相关分子模式（MAMPs），包括脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、鞭毛蛋白和微生物核酸，被模式识别受体如Toll样受体（TLRs）、NOD样受体（NLRs）、C型凝集素受体和胞质核酸传感器识别。这些受体的激活启动细胞内信号级联，最终调节细胞因子产生、上皮修复、抗菌肽分泌、白细胞募集和组织稳态。同时，微生物组衍生代谢物，包括SCFAs、次级胆汁酸和色氨酸衍生代谢物，通过G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43和GPR109A）、核受体（FXR和PXR）、TGR5和芳烃受体（AhR）信号传导，从而将微生物代谢与免疫、代谢、神经和内分泌调节耦合。除局部感知外，微生物信息通过循环代谢物、细胞因子、内分泌介质和迷走神经传入信号传播，使肠道微生物活动能够调节远端器官，无需系统性细菌传播。宿主-微生物组相互作用遵循由共适应、竞争和功能冗余塑造的生态学原理。尽管这些生理功能源于协调的微生物群落而非单个分类群，但优势细菌门对特定宿主过程做出主要贡献：芽孢杆菌门（Bacillota）和拟杆菌门（Bacteroidota）是碳水化合物发酵和SCFA产生的主要贡献者，从而支持宿主代谢稳态；芽孢杆菌门、拟杆菌门和放线菌门（Actinomycetota）通过调节上皮完整性、抗原呈递和免疫细胞分化广泛参与免疫教育；定植抵抗源于芽孢杆菌门、拟杆菌门、疣微菌门（Verrucomicrobiota）和特定变形菌门（Proteobacteria）的协调活动，它们竞争生态位和营养，增强上皮屏障功能并限制病原体扩张。微生物基因组通过编码人类细胞中缺失的代谢途径补充宿主遗传能力，支持一个元生物体视角，其中宿主和微生物组作为一个整合生物系统运行。微生物群落与宿主系统之间的双向通讯通过代谢物、免疫介质和神经活性化合物发生，连接肠道、内分泌和神经途径。微生物组稳定性反映了尽管分类组成变化但功能输出的维持。个体间变异性显著，每个人携带由早期生命定植塑造并通过宿主-环境相互作用维持的独特微生物特征。不同微生物群落的功能趋同保留了基本代谢活动，表明稳定性主要在功能而非分类水平维持。纵向研究进一步表明，微生物组成持续适应生理状态、环境暴露、饮食变化、药物干预和疾病过程，反映了宿主-微生物组相互作用的动态性质。失调通过同时改变微生物组成、代谢输出和宿主受体激活破坏这种协调通讯网络：产SCFA共生菌的丧失减少HDAC抑制和GPR41/GPR43信号，损害上皮屏障维持、调节性T细胞分化和抗炎程序；同时，致病菌的扩张增加脂多糖、肽聚糖、基因毒素和其他促炎分子的释放，导致TLR、NLR和炎症小体依赖信号通路的持续激活；屏障功能障碍进一步促进微生物产物易位进入体循环，放大细胞因子产生、氧化应激和慢性炎症反应；失调还重塑胆汁酸组成、扰乱微生物色氨酸代谢、改变雌激素组（estrobolome）活性并修饰神经活性代谢物的产生，从而破坏免疫、代谢、神经和内分泌系统间的通讯。这些相互关联的变化逐步解偶联微生物组-宿主通讯，损害生理稳态，并促进慢性炎症、代谢功能障碍、免疫失调和肿瘤支持性微环境重塑。

**微生物组在宿主信号调节中的功能输出**
微生物组衍生的功能输出包括通过微生物发酵、宿主衍生化合物的生物转化和内源性细菌代谢产生的结构多样性分子。这些分子不局限于肠腔，许多被释放、穿过肠上皮运输，并通过定义的转运体和受体被宿主细胞感知，从而促进肠道微生物群与远端器官之间的通讯。SCFAs，主要是乙酸、丙酸和丁酸，由厌氧共生菌通过非消化性碳水化合物的厌氧发酵产生。释放到肠腔后，SCFAs通过被动扩散（质子化形式）和单羧酸转运体MCT1（SLC16A1）及SMCT1（SLC5A8）被结肠细胞吸收。大部分丁酸作为结肠细胞的主要能量来源局部消耗，而乙酸和丙酸优先进入门静脉循环，随后到达肝脏和外周组织。在靶细胞中，SCFAs激活G蛋白偶联受体GPR41（FFAR3）、GPR43（FFAR2）和GPR109A，而丁酸还抑制组蛋白去乙酰化酶。通过这些互补机制，微生物碳水化合物发酵调节上皮屏障完整性、免疫细胞分化、能量代谢、神经免疫通讯和内分泌稳态。胆汁酸信号依赖于宿主和微生物代谢的协调：肝脏合成的初级胆汁酸分泌到肠腔，细菌胆汁盐水解酶催化去结合，随后7α-脱羟基化和其他酶促反应生成次级胆汁酸。通过肠肝循环的重吸收将初级和次级胆汁酸分布到肝脏和肝外组织。次级胆汁酸激活核受体，包括法尼醇X受体（FXR）、孕烷X受体（PXR）和维生素D受体（VDR），以及膜受体TGR5，将微生物代谢与脂质代谢、葡萄糖稳态、炎症反应和内分泌信号调节耦合。饮食色氨酸的微生物分解代谢产生一组多样化的吲哚衍生物：肠道细菌将色氨酸转化为吲哚、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸和吲哚-3-醛，它们穿过肠上皮进入循环。吲哚衍生代谢物主要激活芳烃受体（AhR），而几种化合物也与PXR相互作用。受体激活调节上皮屏障功能、黏膜免疫、细胞因子产生、外源物代谢和神经免疫信号，为肠道微生物代谢影响远端组织提供了另一途径。MAMPs通过先天免疫识别与宿主通讯，而非通过上皮吸收和全身运输。脂多糖（LPS）、肽聚糖、脂磷壁酸、鞭毛蛋白和微生物核酸在细菌生长、分裂和裂解过程中持续释放。上皮和驻留免疫细胞的识别通过模式识别受体（PRRs），包括Toll样受体（TLRs）、NOD样受体（NLRs）、C型凝集素受体（CLRs）和胞质核酸传感器。在生理条件下，完整的上皮屏障限制易位，将信号限制于局部免疫监视。失调或屏障破坏增加微生物产物进入循环，促进外周组织中的炎症信号，并将肠道微生物改变与全身免疫激活、代谢功能障碍、神经免疫通讯和内分泌失衡联系起来。微生物组衍生代谢物和结构微生物成分建立了宿主通讯的互补途径：可扩散代谢物通过上皮运输和受体激活支持长程信号，而MAMPs主要通过模式识别受体触发先天免疫感知。这些途径的汇聚允许肠道微生物活动协调多个器官的免疫、代谢、神经和内分泌反应。

**微生物组驱动的癌症发展中的分子机制**
微生物组衍生的结构成分、代谢物和细菌毒素通过与宿主感知系统的相互作用启动细胞内信号。LPS、细菌粘附素、基因毒素和微生物代谢物与模式识别受体和胞内传感器结合，将微生物暴露与下游信号级联联系起来。微生物配体、宿主受体和细胞内通路的激活调节与癌变相关的转录程序、基因组稳定性和细胞命运决定。本节讨论的所有受体介导信号通路和细胞内级联均在后续描述，以避免系统特异性轴之间的冗余。本节讨论的大多数机制证据来自结直肠癌，其中肠上皮持续暴露于肠道微生物群已允许详细表征宿主-微生物相互作用。然而，类似的信号通路也已在其他恶性肿瘤中描述，包括胃癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌和黑色素瘤，尽管其生物学相关性根据组织类型、微生物生态位和TME而异。因此，以下总结的通路应解释为保守的分子机制，其相对贡献是癌症类型依赖性的。模式识别受体信号通过Toll样受体和核苷酸结合寡聚化结构域样受体启动：脂多糖与TLR4结合诱导接头蛋白的招募和激酶级联的激活，汇聚于转录因子。实验证据表明，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）激活TLR4依赖的PAK1级联，导致β-catenin磷酸化和核积累，诱导MYC和细胞周期蛋白D1。同时，NOD样受体激活促进炎症小体复合物（包括NLRP3）的组装，导致caspase-1激活和IL-1β及IL-18的成熟。炎症信号的放大强化了与肿瘤促进细胞状态相关的转录反应。细胞因子介导的信号有助于受体结合后细胞内通路的持续激活：持续的微生物刺激诱导IL-6和TNF-α释放，促进STAT3和NF-κB激活。STAT3调节参与细胞周期进程和存活的基因，而NF-κB协调炎症和抗凋亡转录程序。在慢性暴露于微生物信号下，这种持续的细胞因子驱动激活有助于稳定致癌转录状态。这些反应由微生物感知结构成分和代谢物启动：LPS激活TLR4信号，而肽聚糖和鞭毛蛋白与额外模式识别受体结合。同时，失调来源的次级胆汁酸可能通过维持促炎TME进一步强化STAT3和NF-κB活性。表观遗传调控将微生物活动与稳定的转录重编程联系起来：微生物群衍生代谢物通过组蛋白和DNA修饰改变染色质结构。在SCFAs中，丁酸是负责HDAC抑制的主要代谢物。结肠细胞摄取后，细胞内丁酸增加组蛋白乙酰化，改变染色质可及性，并调节参与上皮分化、凋亡和免疫稳态的基因转录。失调期间产丁酸细菌的丧失减少这些调节效应，并有利于促肿瘤转录程序。同时，微生物代谢影响DNA甲基化所需甲基供体的可用性。整合宏基因组和表观基因组分析已确定微生物组成与改变的CpG甲基化模式之间的关联，包括肿瘤抑制基因启动子高甲基化和与基因组不稳定性相关的全基因组低甲基化。微生物对一碳代谢的调节为微生物代谢与宿主基因表达长期调控之间的机制联系提供了基础。致癌信号通路通过受体依赖和细胞内机制被微生物输入激活：细菌粘附素和毒素促进β-catenin稳定和Wnt信号激活，独立于宿主突变。微生物刺激模式识别受体还通过接头介导的下游激酶招募激活PI3K/AKT信号，支持细胞存活、增殖和代谢适应。微生物基因毒素如colibactin诱导DNA双链断裂，导致强化致癌信号网络的突变事件。胞质感知途径将微生物信号扩展到膜受体之外：进入胞质的微生物DNA和细菌成分激活cGAS，导致环状GMP-AMP产生和STING激活。STING信号诱导干扰素反应，并与NF-κB和MAPK途径相互作用，整合先天免疫感知与转录调控。ERK信号的并发激活调节增殖和应激反应程序，扩展微生物暴露触发的细胞内反应。微生物组相关分子途径在肿瘤发展中的贡献因阶段而异：在早期癌变中，上皮屏障破坏、慢性炎症和微生物基因毒素是恶性转化的主要因素；随着肿瘤进展，微生物组衍生代谢物可能通过调节NF-κB、STAT3、PI3K/AKT和Wnt/β-catenin信号进一步支持免疫逃逸、代谢适应、血管生成和治疗抵抗。因此，每条通路的相关性取决于肿瘤类型、疾病阶段和TME的生物学背景。

**免疫轴：微生物组驱动的肿瘤免疫调节**
先天免疫调节依赖于微生物组衍生信号，这些信号调节屏障完整性、抗原感知和髓系细胞激活。上皮紧密连接的破坏增加微生物易位和病原体相关分子模式暴露，维持炎症信号和细胞因子产生。共生菌耗竭和致病菌扩张促进免疫抑制性巨噬细胞极化，并减少树突状细胞抗原呈递，限制有效的T细胞启动。微生物组衍生代谢物维持上皮完整性并调节免疫激活阈值，维持受控的免疫激活同时防止过度炎症。这些免疫相互作用的大多数机制证据来自结直肠癌，其中宿主-微生物组相互作用已被最广泛地表征。在微生物组衍生代谢物中，SCFAs（包括丁酸）通过GPR41、GPR43和GPR109A信号以及HDAC抑制促进上皮屏障完整性，从而限制过度的NF-κB激活并维持树突状细胞功能。失调期间产SCFA细菌的丧失削弱这些免疫调节机制，有利于慢性炎症和TME内的免疫重塑。适应性免疫调节由微生物组依赖的T细胞分化和效应功能控制塑造：共生分类群促进Th1极化和细胞毒性CD8⁺T细胞反应，而失调有利于调节性T细胞扩张和抑制性细胞因子谱。肠道罗斯氏菌（Roseburia intestinalis）产生的丁酸增强CD8⁺T细胞效应功能和细胞因子产生，激活NF-κB信号，并诱导IFN-γ、TNF-α和颗粒酶B表达，从而增加针对肿瘤细胞的细胞毒性活性。微生物代谢物还调节免疫细胞代谢：在结直肠癌中，微生物群依赖的氨基酸可用性变化，包括微生物对天冬酰胺代谢的调节，损害CD8⁺T细胞代谢适应性，而丁酸支持线粒体代谢和效应分化。这种代谢重塑改变TME内的营养可用性并调节抗肿瘤免疫。微生物肽可通过MHC I类分子呈递，产生针对肿瘤相关抗原的交叉反应性T细胞反应，加强免疫识别。肿瘤免疫逃逸和微环境重塑涉及微生物组驱动的免疫组成重编程：失调促进调节性T细胞和髓系来源抑制细胞的招募，减少细胞毒性淋巴细胞浸润，并维持有利于免疫抑制的炎症信号。肿瘤内微生物直接与免疫细胞和肿瘤细胞相互作用，改变细胞因子梯度、代谢条件和基质相互作用。次级胆汁酸和色氨酸衍生吲哚进一步塑造局部免疫：次级胆汁酸通过FXR和TGR5调节巨噬细胞极化和树突状细胞激活，而吲哚代谢物激活AhR，影响细胞因子产生、调节性T细胞分化和上皮屏障功能。免疫学后果取决于代谢物可用性、受体表达和肿瘤背景。全身微生物组组成定义有效免疫激活所需的阈值，将多样性降低与免疫监视受损和肿瘤进展联系起来。微生物代谢物和群落组成通过调节树突状细胞成熟、CD8⁺T细胞激活、细胞因子产生和免疫检查点敏感性影响免疫治疗反应。肠道微生物组成决定靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4途径的ICIs疗效。特定分类群促进肿瘤特异性CD8⁺T细胞激活并增加治疗效果。菌株水平微生物特征与治疗反应和无进展生存相关，支持基于微生物组的分层。微生物多样性增加与改善的免疫治疗结果和增强的免疫能力相关。

**代谢轴：微生物组介导的代谢重编程**
微生物组-宿主共代谢管理饮食底物、氨基酸和外源物的生化转化，产生调节宿主代谢途径的代谢物。这些产物改变底物可用性和细胞能量平衡，塑造全身代谢状态。微生物将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，参与FXR和TGR5信号，调节脂质代谢、葡萄糖稳态和能量平衡。同时，肠道微生物酶转化外源物和致癌物，改变其化学结构、生物利用度和全身分布，从而改变远端组织对活性中间体的暴露。全身代谢调节依赖于微生物组衍生代谢物，这些代谢物循环并影响内分泌、肝脏和脂肪组织途径：SCFAs通过GPR41和GPR43信号调节胰岛素敏感性和能量平衡，而胆汁酸池在全身和肝脏水平调节脂质和葡萄糖代谢。微生物对支链氨基酸和色氨酸的代谢产生改变代谢信号和炎症状态的中间体。循环代谢物决定肿瘤间质液的组成，其中营养可用性反映血浆代谢物水平并影响肿瘤和免疫细胞的代谢活性。除全身代谢调节外，微生物组衍生代谢物还影响肿瘤和免疫细胞中的中心碳代谢：SCFAs、胆汁酸、吲哚衍生物和维生素相关辅因子根据营养可用性和细胞环境改变葡萄糖摄取、糖酵解酶活性和乳酸产生。糖酵解通量的改变改变丙酮酸和乙酰辅酶A向三羧酸（TCA）循环的供应，影响线粒体呼吸、ATP生成以及柠檬酸、α-酮戊二酸和琥珀酸用于生物合成反应的可用性。葡萄糖-6-磷酸进入磷酸戊糖途径（PPP）的转移增加NADPH产生以维持氧化还原稳态，同时生成核糖-5-磷酸用于核苷酸合成。微生物组依赖的叶酸、核黄素和一碳代谢进一步支持嘌呤和嘧啶生物合成、DNA复制、RNA合成和甲基化反应。糖酵解、TCA循环活性、PPP通量和核酸合成的调节将微生物代谢与TME内的合成代谢能力、氧化还原稳态和代谢适应性联系起来。肿瘤代谢可塑性取决于底物可用性，并直接受微生物组控制的营养通量影响：微生物对氨基酸的代谢改变TME内关键底物的浓度。微生物群编码的天冬酰胺酶降低局部天冬酰胺水平，减少CD8⁺T细胞中通过SLC1A5的运输，损害代谢适应性，减少干细胞样特性，并限制抗肿瘤活性。同时，微生物群来源的辅因子调节宿主脂质代谢：产核黄素细菌增加脂肪组织中的黄素腺嘌呤二核苷酸水平，激活FADS2并促进多不饱和脂肪酸合成，增强CD8⁺T细胞细胞毒性功能和肿瘤控制。脂质代谢是肿瘤代谢重编程的主要轴，并受微生物组驱动的代谢输入调节：癌细胞增加从头脂肪生成和脂质摄取以支持膜合成、能量储存和治疗抵抗。微生物组活动调节肠道脂质吸收、肝脏脂肪生成和全身脂质分布，从而控制肿瘤细胞的底物可用性。肿瘤细胞、基质成分和微生物组衍生代谢物之间的相互作用改变TME内的脂质通量，支持增殖、转移和化疗耐药。代谢紊乱强化微生物组驱动的代谢改变，促进肿瘤发生：与肥胖相关的失调增加与炎症、脂质积累和葡萄糖调节受损相关的代谢物产生。微生物组介导的能量获取、脂肪储存和胰岛素敏感性的变化升高循环葡萄糖、脂质和炎症介质。升高的营养可用性激活肿瘤细胞中的PI3K-AKT和mTOR等信号通路，增加增殖、存活和代谢需求。肥胖相关的代谢状态改变TME内的营养竞争，改变免疫细胞代谢并减少抗肿瘤反应。微生物组驱动的代谢输出并非作为孤立的生化信号运作，而是定义TME内的底物可用性，限制肿瘤和免疫区室中的代谢通量。微生物代谢物池的变化改变营养可及性，重塑增殖肿瘤细胞和浸润免疫群体之间的竞争。这些转变影响合成代谢需求、线粒体功能和氧化还原平衡，最终决定代谢条件是否支持肿瘤扩张或在资源有限条件下限制细胞适应性。

**神经轴：微生物组介导的神经信号传导**
肠道微生物群与中枢神经系统之间的双向信号涉及神经、免疫和代谢途径。微生物失调改变迷走神经传入输入、循环代谢物池、上皮屏障完整性和全身细胞因子状态，修饰与肿瘤生物学相关的神经和免疫状态。在胶质瘤中，产SCFA分类群减少和微生物组成改变与肿瘤免疫微环境变化相关，支持肠道来源信号通过神经免疫途径影响脑肿瘤进展的模型。类似观察在结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌中出现，其中微生物群依赖的神经和炎症信号与肿瘤相关免疫调节、全身应激反应和治疗相关神经症状相关。微生物组介导神经信号传导的证据在胶质瘤中最强，其他肿瘤类型的研究仍主要处于临床前阶段，需要进一步临床验证。微生物代谢物构成肠道微生物群与神经信号之间的主要生化界面：微生物代谢活动的变化修饰循环神经活性化合物、屏障通透性、细胞因子暴露和全身神经免疫通讯。代谢物可用性的改变与脑恶性肿瘤中胶质细胞激活、神经炎症和肿瘤相关免疫状态的变化相关。额外的微生物产物，包括胆汁酸衍生物和其他神经活性中间体，进一步促进与肿瘤进展相关的神经和炎症改变。微生物代谢物相关的神经免疫效应通过分子机制部分描述的信号通路运作。微生物群依赖的神经递质系统调节将微生物代谢与神经回路调节联系起来：肠道微生物调节血清素、γ-氨基丁酸（GABA）、多巴胺相关途径和其他神经活性化合物，影响神经元兴奋性、胶质细胞激活和免疫细胞行为。肠道产生的血清素激活传入神经元，而微生物群驱动的GABA信号通过迷走神经依赖机制改变中枢受体表达。在癌症中，神经递质信号的改变与肿瘤相关免疫和炎症状态的调节相关。实验研究表明，GABA相关信号影响巨噬细胞活性和CD8⁺T细胞功能，而血清素相关途径与应激适应、肿瘤进展和治疗反应在多个肿瘤模型中交叉。临床观察主要支持与症状负荷、神经炎症和治疗相关神经功能障碍的关联，而非对肿瘤进展的直接因果效应。肿瘤生长的神经调节依赖于TME内的直接神经支配和受体介导信号：肿瘤被交感神经、副交感神经和感觉神经纤维浸润，调节增殖、侵袭和播散。交感神经活动通过β-肾上腺素能途径促进肿瘤起始，而副交感胆碱能输入通过毒蕈碱受体信号与转移播散相关。神经输入还控制免疫细胞招募、巨噬细胞极化和细胞因子产生，塑造影响肿瘤进展的局部炎症条件。神经输入的破坏减少肿瘤发展，支持神经回路在癌发生中的功能作用。肿瘤-脑通讯通过定义的传入-传出回路运作，整合外周肿瘤信号与中枢神经反应：感觉神经元检测肿瘤来源信号并将信息传递到脑干核团，增加对TME的交感输出。免疫细胞中β₂-肾上腺素能受体通过去甲肾上腺素信号促进免疫抑制表型，限制抗肿瘤反应。这种感觉-交感轴的破坏恢复免疫活动并减少肿瘤生长，建立连接肿瘤感知、中枢处理和外周免疫调节的机制链。应激相关信号通过神经内分泌途径整合微生物组动态与癌症进展：下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统的激活增加糖皮质激素和儿茶酚胺，改变肠道通透性、微生物群组成和免疫细胞功能。糖皮质激素损害抗原呈递并促进T细胞功能障碍，而β-肾上腺素能信号增强肿瘤内免疫抑制细胞群体和炎症重塑。在胶质瘤模型中，通过拟杆菌属（Bacteroides）的微生物群依赖信号增加全身TGFβ，激活小胶质细胞ERK信号，诱导Ccl3表达，并招募CD8⁺T细胞，这些细胞维持肿瘤生长。微生物群耗竭或TGFβ中和破坏该轴并抑制肿瘤进展，支持微生物组-神经-免疫相互作用在癌发生中的因果作用。尽管微生物组-神经-免疫相互作用越来越得到机制研究的支持，但跨癌症类型的转化证据仍不均衡。大多数因果数据来自胶质瘤和实验性应激相关肿瘤模型，而在更广泛的肿瘤学环境中的临床验证仍有限且主要基于关联。

**内分泌轴：微生物组介导的激素调节**
微生物组介导的内分泌调节在激素依赖性恶性肿瘤中最相关。证据在乳腺癌和子宫内膜癌中最强，其中微生物对雌激素代谢的控制可调节雌激素受体信号。在前列腺癌中，通过微生物组依赖的雄激素代谢调节也有额外证据。微生物组的内分泌调节由类固醇激素代谢的酶促控制和宿主激素与微生物生态之间的相互调节驱动。肝葡萄糖醛酸化和硫酸化后，结合雌激素被排泄到胆汁并到达肠腔，细菌β-葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶催化去结合。通过去结合释放的游离雌激素可能经历肠肝循环，增加全身雌激素可用性。雌激素组（estrobolome）包括编码这些酶功能的微生物基因，其中分类群如梭菌属（Clostridium）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、罗斯氏菌属（Roseburia）和粪杆菌属（Faecalibacterium）贡献于雌激素去结合能力。雌激素组活性的变化调节粪便排泄与全身雌激素重吸收之间的平衡。微生物多样性和功能能力决定内分泌输出：失调减少β-葡萄糖醛酸酶活性，导致肠腔中结合雌激素积累、排泄增加和循环雌二醇水平降低。抗生素诱导的微生物组耗竭产生类似酶活性和雌二醇生物利用度降低，建立微生物组成与激素调节之间的直接关系。更高的微生物多样性增加去结合能力和增强雌激素重吸收。微生物代谢还通过酶促转化和宿主-微生物代谢相互作用修饰雄激素前体和循环雄激素水平，将微生物组驱动的调节扩展到多种类固醇激素类别。激素信号塑造微生物组成和功能：雌激素水平下降与微生物多样性降低和分类群分布变化相关，包括共生菌属耗竭和致病菌富集。雌激素信号调节上皮屏障完整性、免疫状态和微生物栖息条件，决定微生物结构。激素水平与微生物代谢之间的相互作用在全身水平连接内分泌信号与微生物稳态。微生物组介导的雌激素可用性调节影响激素依赖性癌症：β-葡萄糖醛酸酶活性增加增强雌激素去结合，升高循环雌激素水平，并增加外周组织中雌激素受体的激活，促进雌激素受体阳性肿瘤（如乳腺癌和子宫内膜癌）的增殖。酶活性降低降低雌激素再激活，但伴随失调、炎症和与致癌过程相关的代谢改变。在乳腺癌中，雌激素组活性调节全身雌激素暴露并与内分泌治疗相互作用，其中微生物代谢修饰对芳香化酶抑制剂和选择性雌激素受体调节剂的反应。纵向分析显示治疗相关的微生物分类群变化，包括考拉杆菌属（Blautia）、小杆菌属（Dialister）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）成员的增加。雌激素组活性改变有助于激素依赖性非恶性疾病：失调的β-葡萄糖醛酸酶活性与子宫内膜异位症和不孕症中局部雌激素再激活增加、炎症细胞因子升高和持续免疫激活相关，将微生物雌激素代谢与慢性炎症和增殖性疾病联系起来。微生物组-内分泌相互作用扩展到癌症中的免疫调节：微生物组对性激素水平的调节可能通过影响CD8⁺T细胞活性和肿瘤免疫改变ICI反应。外部因素，包括饮食和长期药物治疗，修饰与β-葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶活性相关的微生物分类群，改变雌激素代谢和全身激素平衡。微生物组驱动的内分泌调节的破坏影响激素可用性、受体激活、免疫信号和疾病进展，将微生物代谢与内分泌和肿瘤学结果联系起来。

**微生物组驱动信号的系统级整合**
免疫、代谢、神经和内分泌信号的相对贡献因肿瘤类型而异：胃肠道癌症提供免疫和代谢调节的最强证据，胶质瘤提供神经调节的最强证据，而乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌主要由内分泌机制塑造。尽管存在这些差异，共享的细胞内信号通路整合了跨癌症类型的微生物组衍生信号。微生物群落产生代谢物、结构成分和酶活性，在组织内局部作用或进入循环后全身作用，影响免疫细胞功能和肿瘤细胞行为。存在于肿瘤生态位和外周部位的微生物通过直接分子相互作用和代谢物介导的信号进一步贡献于信号整合，调节增殖、免疫激活和组织组织。系统间的串扰由微生物组衍生的功能输出介导，通过分子机制部分定义的信号通路作用。在系统水平，整合反映了跨免疫、代谢、神经和内分泌轴的协调效应，而非独立途径激活。微生物组相关信号通过互连的宿主网络传播，共同调节肿瘤生态系统内的炎症状态、代谢适应、神经免疫通讯、内分泌平衡和基质组织。全身信号整合因此源于分布在组织、循环和肿瘤相关微环境中的协调宿主-微生物组相互作用。内分泌整合通过将微生物代谢活动与宿主激素信号网络联系起来，贡献于系统级调节：微生物组成变异性影响多组织中的内分泌稳态、代谢平衡和炎症状态