综述：循环BDNF水平及其多态性在年龄相关认知障碍和神经退行性变中的预后潜力

《Frontiers in Aging Neuroscience》：The prognostic potential of circulating BDNF levels and its polymorphisms in age-related cognitive impairment and neurodegeneration

　　

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）对神经元存活、突触可塑性和认知功能至关重要。BDNF信号通路的年龄相关下降已被认为与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）和轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）的发病机制有关。然而，由于不同研究结果不一致，循环BDNF及其遗传变异的预后价值仍存在争议。本综述综合了关于外周BDNF水平和Val66Met多态性作为年龄相关认知下降和神经退行性变潜在生物标志物的现有证据。研究人员批判性地分析了BDNF与神经退行性变之间的生物学机制，包括其与β-淀粉样蛋白（amyloid-beta）和tau蛋白病理学（tau pathology）的相互作用。研究人员进一步探讨了导致结果差异的因素：人口学特征、合并症、生活方式因素、药物干预和方法学差异。尽管存在这些挑战，BDNF仍然是一个有前景的诊断因子。然而，标准化前处理方案并考虑患者异质性对于释放其诊断潜力至关重要。

2 BDNF: functions and roles
脑源性神经营养因子（BDNF）是中枢神经系统（CNS）中调控神经元成熟、分化、存活和突触可塑性的关键信号蛋白。BDNF由海马、大脑皮层、黑质、杏仁核、小脑等脑区的谷氨酸能神经元和胶质细胞表达，也在外周的血小板、白细胞、淋巴细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞中表达。BDNF参与神经发生、成熟神经元形态重塑、突触形成及神经突起生长，并在学习记忆、神经组织损伤后再生及保护中发挥直接作用。BDNF的功能依赖于其异构体与受体的相互作用：前体proBDNF与p75NTR/分选蛋白（sortilin）复合物结合，激活c-Jun N端激酶（JNK）通路，诱导神经元凋亡；而成熟BDNF（mBDNF）与p75NTR结合则通过受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2（RIP2）和TNF受体相关因子6（TRAF6）激活NF-κB，促进神经元存活。mBDNF对酪氨酸激酶受体B（TrkB）具有最高亲和力，该受体在CNS神经元膜上表达全长异构体，而胶质细胞及心、肾、肺、胰腺细胞表达截短异构体（如TrkB.T1）。BDNF与TrkB结合激活PI3K/Akt、MAPK/ERK和PLC-γ信号通路，调控神经元存活、分化、树突生长、钙动员、细胞骨架重塑、突触形成和可塑性。BDNF通过调控突触可塑性（如长时程增强LTP和长时程抑制LTD）影响记忆形成。在突触前膜，MAPK/ERK级联使突触蛋白I磷酸化，促进谷氨酸释放；在突触后膜，Ca²⁺/钙调蛋白依赖性激酶II（CaMKII）和蛋白激酶C（PKC）磷酸化AMPA型谷氨酸受体（AMPAR）亚基，增加其突触递送。在结构可塑性方面，BDNF通过LIM激酶抑制cofilin，促进肌动蛋白聚合；通过PI3K/Akt促进支架蛋白PSD-95的转运和聚集；通过Rho-GTP酶调控树突分支。BDNF还通过激活翻译起始因子（如4EBP1）和CREB诱导的基因表达（如Arc、囊泡谷氨酸转运体、eIF4E、eEF2）调控突触蛋白合成，支持晚期LTP。proBDNF通过p75NTR信号介导LTD，减少树突分支和棘形成。随着年龄增长，BDNF缺乏导致突触可塑性受损，表现为记忆和学习能力进行性下降，因此BDNF被视为有前景的诊断标志物。外周BDNF参与心血管稳态调节（如血小板活化、炎症和血管生成细胞因子分泌）、心脏收缩力调控、心肌梗死后组织修复、血管生成、运动神经元存活、骨骼肌再生和代谢调节。BDNF在中枢神经系统中发挥抗炎作用，通过减少小胶质细胞活化，延缓多发性硬化中神经元损伤，并促进T和B淋巴细胞的成熟、增殖和分化。由于BDNF在CNS中的关键作用，它被认为是神经退行性疾病的潜在保护因子，其循环水平可能反映脑内早期年龄相关变化，从而作为神经退行性过程进展的预后标志物。

3 Peripheral BDNF levels as a biomarker of cognitive impairment in aging and neurodegeneration
多项研究探讨了循环BDNF水平与衰老及神经退行性疾病相关认知功能障碍的关系。帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）和轻度认知障碍（MCI）患者中常报告BDNF浓度降低。动物实验表明BDNF可穿越血脑屏障（BBB），血液BDNF水平与脑组织及脑脊液中的水平相关。AD患者死后皮层BDNF水平与血清水平相关，并与认知下降相关。年龄相关的BBB通透性增加、脑血管网络密度降低及紧密连接蛋白减少、周细胞变性等导致BBB功能受损，进一步加剧炎症环境，影响毒性蛋白清除和认知功能。Laske等人提出外周BDNF水平可能反映AD的动态进展：早期β-淀粉样蛋白（amyloid-beta）和tau蛋白积累导致神经毒性，BDNF代偿性升高；随后BDNF下降反映神经退行性病变的进展。β-淀粉样蛋白通过抑制CREB磷酸化减少BDNF合成，并选择性抑制BDNF转录本IV和V。BDNF通过降低糖原合成酶激酶3β（GSK3β）活性减少tau过度磷酸化，并通过激活自噬通路清除过度磷酸化tau。然而，循环BDNF的测量尚未在认知障碍中显示出明确的诊断效用，因为BDNF表达呈现非线性动态，部分研究也报告AD患者与健康对照间无显著差异。在PD中，BDNF保护多巴胺能神经元免受酸性环境损伤，促进多巴胺合成和释放，对抗氧化应激，调节轴突运输。部分研究显示PD患者BDNF水平随疾病进展下降，并与认知障碍相关，但另一些研究则发现晚期PD患者BDNF水平升高。多个因素导致结果不一致：人口学特征（年龄、性别）影响BDNF水平，女性可能更高，且年龄相关下降普遍存在；生活方式因素（吸烟、饮酒、体力活动）中，运动通过FNDC5诱导BDNF表达，慢性尼古丁暴露增加皮层和海马BDNF水平；合并症（如抑郁症）降低BDNF，而抗抑郁药和乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗可升高BDNF；代谢性疾病药物（降脂药、抗糖尿病药）及影响血小板功能的药物（抗凝药、降压药）也会改变BDNF水平。方法学差异是另一关键因素：血清BDNF水平比血浆高100-200倍，因血小板活化释放BDNF；同时检测血浆和血清可区分“活性”和“储备”BDNF。不同ELISA试剂盒对成熟BDNF和proBDNF的特异性不同，R&D Systems试剂盒#DBD00对mBDNF特异性最高，但仍有9.4%交叉反应。proBDNF/mBDNF比值随年龄和病理状态变化：老年动物海马中proBDNF积累，mBDNF稳定；AD患者脑脊液和血清中proBDNF升高，与MMSE评分相关。年龄相关tPA（组织型纤溶酶原激活物）下降和PAI-1（纤溶酶原激活物抑制剂-1）升高导致proBDNF向mBDNF加工受损，ApoE ε4抑制BDNF转录和proBDNF加工。因此，评估proBDNF/mBDNF比值可能比单独测量mBDNF更具预后价值。未来需要标准化前处理程序、质量控制及高特异性检测系统，并结合其他生物标志物（如β-淀粉样蛋白、同型半胱氨酸）以提高诊断准确性。

4 BDNF polymorphisms as prognostic markers of age-related cognitive impairment
BDNF基因多态性与年龄相关认知功能障碍的关联备受关注。rs10501087、rs1491850和rs11030094多态性与帕金森病进展较慢相关（延迟需要运动症状对症治疗），其中rs11030094影响听觉和言语学习测试结果，而rs10501087和rs1491850与老年人群海马萎缩加速相关。rs11030094与rs1157659、rs11030108共同与AD中认知下降加剧相关。rs2030324（C270T）多态性与遗忘型轻度认知障碍（aMCI）相关，但一项包含39项研究的荟萃分析未发现其与AD的关联，在日本AD队列中，C270T与执行功能表现相关，而非记忆。这些多态性位于非编码区（内含子或启动子），可能通过转录或表观遗传机制发挥作用。

5 Val66Met
Val66Met（rs6265）是BDNF基因中最常见且研究最广泛的多态性，为第196位核苷酸G>A突变，导致BDNF前体结构域第66位缬氨酸（Val）被蛋氨酸（Met）取代。该突变影响proBDNF的细胞内运输，减少成熟BDNF的分泌，并通过破坏BDNF与translin的相互作用损害树突mRNA运输；同时改变分选蛋白结合位点，减少BDNF的囊泡包装、活性依赖性分泌及BDNF-TrkB信号效率。在生理层面，Val66Met与海马代谢活性降低及海马、杏仁核、丘脑等脑区体积减小相关。该多态性可能在年龄相关认知下降、神经退行性疾病易感性及疾病进展速度和严重程度中发挥作用。多项研究显示，Met携带者从主观认知下降进展为MCI和痴呆的风险更高，转化时间更短，且认知表现（记忆、语言、执行功能、注意力）下降更明显。当与β-淀粉样蛋白阳性状态共存时，痴呆风险增加8.8倍。Met等位基因增加海马-额叶网络对β-淀粉样蛋白的敏感性，加速认知功能障碍。部分研究还发现Met携带者脑脊液中tau蛋白水平升高，而Val/Val纯合子从体力活动中获得更大的神经保护益处（降低p-tau181水平）。然而，也存在不一致结果：部分研究未发现Val66Met与认知障碍的关联，甚至认为Met等位基因可能对认知有保护作用，或仅影响特定认知域（如记忆）。这些差异可能源于性别、种族及潜在神经系统疾病的影响：亚洲人群中Met等位基因频率约70%，欧洲人群为30%-50%；女性Met携带者痴呆风险增加，但另一些研究显示Met与女性认知老化减慢相关。Val66Met与APOEε4的协同效应也有报道，但未得到一致验证。此外，Val66Met不影响循环BDNF水平，这提示遗传标记与外周蛋白水平之间的复杂关系，可能受未控制因素和生活方式主导。因此，Val66Met不能作为痴呆的独立风险因子，但可能通过损害BDNF的神经保护功能加速已有病理过程，从而增加个体对神经退行性变的遗传易感性。未来研究需考虑BDNF遗传变异与其他认知功能相关基因的相互作用，以及参与者的表型和人口学特征。

6 Concluding remarks
BDNF是维持衰老大脑认知功能、保护神经元免受年龄相关疾病退行性变的最重要因子。BDNF能穿越血脑屏障，且外周血中存在血小板等细胞储库，使得外周血可监测脑内过程，具有临床应用的显著优势。BDNF基因的遗传变异可能影响个体认知下降的速度和严重程度，以及治疗反应的差异。然而，外周BDNF的预后价值尚未获得明确可靠的证据，这归因于研究人群在年龄、性别、健康状况、生活方式等方面的异质性，以及合并症评估和认知表现方法的差异。为准确确定外周BDNF作为年龄相关认知障碍和神经退行性变发生及进展的生物标志物的效用，需要进行标准化研究，充分考虑这些因素。