《Frontiers in Neuroscience》：From clinical phenotypes to molecular precision: multimodal biomarkers for progressive supranuclear palsy
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进行性核上性麻痹（PSP）是最常见的原发性4R-tau蛋白病，其特征是错误折叠的tau蛋白在神经元和神经胶质细胞内发生病理性蓄积。历史上，临床诊断依赖于对Richardson综合征的识别，然而，随着与帕金森病（PD）、皮质基底节综合征（CBS）和额颞叶痴呆（F
进行性核上性麻痹（PSP）是最常见的原发性4R-tau蛋白病，其特征是错误折叠的tau蛋白在神经元和神经胶质细胞内发生病理性蓄积。历史上，临床诊断依赖于对Richardson综合征的识别，然而，随着与帕金森病（PD）、皮质基底节综合征（CBS）和额颞叶痴呆（FTD）重叠的多样临床表型被逐渐认识，诊断环境变得复杂，并阻碍了治疗干预措施的开发成功。随着该领域向精准医学范式转变，对经过验证的、能够提供分子特异性、促进早期诊断并准确追踪疾病进展的生物标志物的需求日益增长。本文综述了神经成像和基于体液的生物标志物的最新进展，评估了它们将PSP与类似神经退行性疾病区分开来并解锁4R-tau治疗管线的潜力。在神经成像领域，虽然结构磁共振成像（MRI）和磁共振帕金森综合征指数（MRPI）继续提供皮质下萎缩的测量指标，但第二代tau选择性正电子发射断层扫描（PET）放射性配体的出现代表了变革性的转变。新型tau PET示踪剂能够在体内可视化tau病理，与传统的体积测量相比，提供了对潜在蛋白质病更直接的评估。流体生物标志物方面的重大进展补充了这些技术的进步。残基217处的血浆磷酸化tau（p-tau217）已作为阿尔茨海默病（AD）的稳健标志物而崭露头角，目前它在PSP研究中的主要效用是作为排除淀粉样蛋白相关共病理的关键阴性特征。相比之下，靶向微管结合区tau片段的新兴检测方法在特异性识别4R-tau亚型方面展现出蓬勃的潜力。此外，神经丝轻链已被 firmly 确立为神经轴突损伤和临床严重程度的敏感但非特异性的指标。数字健康方法和电生理评估的更多进展为改善客观测量提供了机会。本综述得出结论，从仅有临床诊断标准向由生物标志物赋能的分子框架的转变，是开发PSP及相关4R-tau蛋白病有效疾病修饰疗法的必要催化剂。将这些多模态生物标志物综合成一个统一的框架，对于改善受试者分层、启用适应性试验模型以及为未来临床试验提供靶点结合的支持性证据至关重要。
进行性核上性麻痹（PSP）由Steele、Richardson和Olszewski于1963年首次表征为一种独特的临床病理实体，是最常见的非典型帕金森综合征。历史上，该病通过垂直性核上性眼肌麻痹、轴性强直、假性延髓麻痹和早期姿势不稳导致跌倒来识别。这种经典表现现被指定为PSP-Richardson综合征（PSP-RS）。然而，近二十年来的临床病理研究表明，PSP-RS仅占部分病例，大量患者表现出类似帕金森病（PD）、皮质基底节综合征（CBS）或额颞叶痴呆（FTD）的多样表型。根据运动障碍协会最新标准，目前共识别出10种PSP临床变异型。这些多样化临床表现的病理生理学统一性在于其共同的分子病理学：微管相关蛋白tau（MAPT）的聚集。在外显子10的选择性剪接中，人类中枢神经系统产生含三个（3R）或四个（4R）微管结合重复序列的tau亚型，正常情况下两者比例大致相等。PSP的特征是这种剪接的特定失衡，导致4R tau的过量产生和聚集。PSP最特异性的显微标志是簇状星形胶质细胞，其表现出密集、放射状排列的tau细丝。冷冻电镜结合神经病理学从根本上重新定义了对tau蛋白病的理解，揭示PSP中的tau细丝具有独特的三层折叠结构，这解释了为何某些PET配体对PSP折叠的亲和力较低。当前用于分类PSP表型的诊断标准是MDS-PSP标准，基于核心临床特征将患者分为拟诊、可能和提示PSP三级。而PSP评分量表（PSPRS）则是衡量疾病负担的指标，作为测量进展和严重程度的工具，最大总分为100分。然而，依赖专科检查项目的PSPRS可能引入评估者间变异性，因此研究人员正在探索简化版本或复合终点，即改良版量表，以更好地反映功能衰退。
支持PSP临床试验的生物标志物概述
基于神经成像的生物标志物
MRI是评估PSP的基石，可量化神经元丢失和神经胶质增生导致的继发性神经退行性变和萎缩。结合高分辨率T1加权序列的结构和几何测量评估揭示了PSP的神经解剖学特征。常见指标包括中脑面积和中脑与脑桥比值。更复杂的复合指数，如磁共振帕金森综合征指数（MRPI）及其纳入第三脑室宽度的升级版MRPI 2.0，提高了将PSP-RS与其他表型区分开来的诊断敏感性。最新提出的双线中脑PSP指数（DMPI）利用两条易于获取的矢状面测量值估计中脑萎缩，简化了图像获取和分析过程。体积MRI通过分割算法获取区域脑体积测量值，研究一致表明中脑、整个脑干等区域存在进行性体积丢失，且能在较短时间内检测到萎缩率，使其成为最具前景的基于MRI的进展生物标志物。扩散加权MRI利用扩散张量成像（DTI）识别轴突束的细微损伤，上小脑脚等区域扩散异常与疾病严重程度相关。其他探索性MRI技术包括识别红核等区域铁沉积的定量磁化率成像（QSM）、可视化黑质等含神经黑色素核团的神经黑色素敏感MRI，以及显示中脑-丘脑-皮质网络功能连接进行性破坏的静息态功能MRI（fMRI）。
tau正电子发射断层扫描
第二代tau PET放射性配体旨在改善对4R tau聚集体的结合特性。由于PSP皮质下tau密度低于AD，且tau细丝折叠独特，传统的放射性配体如flortaucipir对PSP的4R tau细丝结构表现出较低亲和力。新型配体如18F-PI-2620在体外对AD和原发性tau蛋白病来源的tau原纤维表现出高亲和力，已获FDA快速通道认定。其特异性及与区域tau负荷的关系仍在组织病理学验证中。由PBB3支架衍生而来的18F-APN-1607在 visualize 4R tau方面也显示出潜力，同样获得快速通道认定。最新的pan-tau配体18F-OXD-2314在临床前模型中显示出对多种tau亚型的高亲和力，其首次人体试验已启动。这些配体的临床转化需要遵循严格的制造规范和安全性评估，并需要多中心研究验证。
氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描
氟脱氧葡萄糖PET（FDG-PET）可作为测量局部脑葡萄糖代谢的稳健代谢生物标志物。其诊断效用在于检测通常先于结构萎缩出现的局部葡萄糖代谢减退。在PSP患者中，特征性代谢特征包括中脑、脑干、基底节、丘脑和额叶皮层的代谢减退。结合MRI和FDG-PET的形态代谢模式分析表明，FDG-PET能更好预测皮质特征，而MRI则更准确预测皮质下症状，凸显多模态成像在识别复杂表型上的优越性。
18 kDa转位蛋白PET
靶向18 kDa转位蛋白（TSPO）的PET成像已用于表征中枢神经系统疾病的神经炎症状态。死后研究证实受累皮质下结构存在密集小胶质细胞活化。第一代配体11C-(R)-PK11195显示PSP患者基底节和脑干结合显著增加，基线TSPO-PET信号与未来临床衰退率相关。第二代TSPO放射性配体正在引入，并致力于跨中心数据协调。
突触囊泡糖蛋白2A PET
靶向突触囊泡糖蛋白2A（SV2A）的放射性配体允许直接在体内量化突触密度。突触功能障碍是tau蛋白病的早期事件。利用11C-UCB-J的PET研究表明，PSP患者的皮质和皮质下结构SV2A结合显著下降，死后验证证实体内结合与组织中SV2A表达相对应，支持SV2A PET作为4R tau蛋白病突触完整性的代理指标。
基于流体的生物标志物
由于检测平台灵敏度的提升，流体生物标志物在试验中的应用日益增加。神经丝轻链是髓鞘轴突中的结构蛋白，轴突损伤后被释放入脑脊液（CSF）和血液。PSP患者体液NfL浓度升高，与严重程度和生存率相关，是极具潜力的监测和预后标志物。但缺乏特异性使其难以独立诊断PSP，而在与影像等其他标志物结合使用时，可提高对PD的鉴别准确性并更好预测临床评分变化。
基于tau的生物标志物
在阿尔茨海默病（AD）中升高的CSF总tau和残基181处的p-tau（p-tau181）在PSP中未表现出显著变化。近期由p-tau217主导的tau标志物在PSP中起到反向排除作用，这归因于4R tau紧密封闭在不溶性神经原纤维缠结中，阻止其释放。最具意义的进展是聚焦微管结合区（MTBR）tau片段。含R2重复区域的MTBR片段（MTBR-tau275和MTBR-tau282）在PSP中选择性改变，与总tau比值能有效区分PSP与其他4R tau蛋白病如CBD。此外，脑源性tau（BD-tau）检测方法通过特异性识别脑内特定外显子序列，显示出与CSF标志物的高度相关性，但在原发性tau蛋白病中的有效性尚需验证。
种子扩增试验
种子扩增试验利用致病蛋白的类朊病毒播种特性进行检测。开发用于α-突触核蛋白的SAA已在脑脊液和外周组织中实现高灵敏度检测。针对tau蛋白病的SAA研究表明，PSP和CBD的4R-tau种子可在体外扩增。最新研究利用单次皮肤活检整合真皮α-突触核蛋白和4R tau SAA，结合血清NfL，成功区分了各种帕金森综合征并捕捉到共病理性。然而，面临测试协议变异及标准化等挑战。
其他新兴蛋白和分子生物标志物
神经炎症和多组学标志物正被探索。星形胶质细胞活化标志物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在PSP中显著升高，但需纳入多标志物组合中。可溶性髓系细胞触发受体2（sTREM2）等其他炎症标志物及C4A、YKL-40等多组学标记物正在被验证以区分PSP。基因组标记如MAPT H1单倍型特别是H1c亚型与侵袭性病程相关，而LRRK2基因变异与较慢运动衰退相关，为试验分层提供了工具。
数字健康技术与电生理评估
由于PSP特征性姿势不稳，可穿戴传感器产生的步态数字生物标志物可在3到6个月内检测出疾病进展。眼动追踪研究垂直扫视受损作为一种特异性的数字评估，可区分PSP与其他综合征。基于语音的分析和脑电图（EEG）通过捕捉发声特征及大尺度网络功能连接异常为运动和认知障碍提供可扩展的低负担评估方法。将数字生物标志物与成像、流体及人工智能结合是对患者进行多维评估和精准分层的关键。
结论
PSP研究的演变到了关键转折点，从依赖临床表型转向分子精准。传统评分工具敏感度受限，通过整合神经成像和流体生物标志物可勾勒出PSP与其他综合征的界限。核磁共振与新一代tau PET配体结合代谢性成像能监测功能状态的改变。流体生物标志物如NfL、MTBR-tau片段增强了预后监测。种子扩增检测和数字设备进一步提供了高频的监测能力。将多模态生物标志物综合成统一复合模型，准确反映病理机制，提升靶点结合评估，是推动PSP精准医疗在临床初期即获准确分期与治疗的关键。
